▲共同第一作者：王诗语，宁利超
通讯作者：董顺喜
通讯单位：四川大学
论文DOI：10.1038/s41467-025-56602-6
（点击文末「阅读原文」，直达链接）
稀土金属（RE）与杂原子间相互作用已广泛应用于稀土催化的C-H官能化，该工作基于相对弱的RE...p相互作用，利用研究团队原创的咪唑啉-2-亚胺基（NHI）钪烷基阳离子催化剂选择性地活化了烯丙位C-H键，进而实现了烯烃分子间反马氏氢烯丙基化反应，为高附加值内烯烃的合成提供了绿色高效新方法。
内烯烃作为天然产物、药物分子及功能材料中的关键结构单元，其高效合成一直是合成化学领域的核心课题（图
1a
）。传统方法如羰基烯化（包括
Wittig
反应、
Horner-Wadsworth-Emmons
反应和
Peterson
烯化反应）虽然广泛应用，但存在底物范围受限和顺反选择性不佳等问题。此外，过渡金属催化的烯烃迁移、烯丙位
C
-
H
键活化、烯烃氧化
Heck
偶联以及炔烃加成反应等为内烯烃合成提供了有效合成方法。尽管如此，发展高原子经济性、高步骤经济性方法合成内烯烃仍是该领域重要的研究方向。烯烃的氢烯丙基化反应是构建链增长烯烃的直接方法。
Buchwald
、
Hoveyda
、
Yun
和
Hirano
等课题组报道了
CuH
催化的烯烃与亲电烯丙基试剂的
Markovnikov
型氢烯丙基化反应，通过
SN2'
型烯丙位取代历程可高效获得结构多样的
a
-
烯烃（图
1b
）。基于稀土离子特性和配体调控能力，稀土金属催化杂原子底物与烯烃、炔烃的区域和立体选择性
C
-
H
官能化领域已取得了一系列重要进展。在这些转化过程中，稀土金属离子对杂原子的强亲和力以及
RE
-
C
键对不饱和碳
-
碳键的高反应活性是实现反应活性和选择性的关键因素。尽管
RE...π
相互作用在烯烃聚合反应中应用广泛，但在促进
C
-
H
键活化方面却较为罕见（在本文评审过程中，日本理化学研究所侯召民教授报道了一例烯烃异构化的工作：
J. Am. Chem. Soc
.
2024
,
146
, 26766
），这可能归因于缺乏合适的催化剂。
基于上述研究进展，
本文利用团队原创的咪唑啉
-2-
亚胺基钪烷基配合物与烯烃的间
RE...π
相互作用实现了烯烃与
1-
芳基
-2-
烷基烯烃或
α-
烯烃的直接氢烯丙基化反应，以一步、
100%
原子经济性合成得到了一系列增碳内烯烃化合物（
65
个实例，产率高达
99%
，
E/Z >19:1
）。
如图
1c
所示，稀土金属离子与烯烃
π
键的相互作用可能增强烯丙位质子的酸性，从而通过碱性配体参与的脱质子过程形成亲核性烯丙基稀土金属中间体。随后，烯烃对稀土
-
烯丙基键的插入反应生成稀土金属烷基物种，该物种经另一分子烯烃底物的质子化过程释放氢烯丙基化产物并再生催化剂。该转化面临多重挑战：
(1)
通过较弱的
RE-
烯烃相互作用实现烯丙位选择性活化；
(2)
烯烃构型及烯丙基稀土金属中间体的流变性对反应活性和立体选择性的影响；
(3)
控制两种不同烯烃的氢烯丙基化而非二聚或聚合反应。
图
1
简单烯烃的氢烯丙基化反应
通过对
β-
甲基苯乙烯
(
A1
)
和苯乙烯（
B1
）标准反应条件的优化，我们发现三异丙基取代咪唑啉
-2-
亚胺稀土烷基配合物在收率和选择性上表现最优：
A1
（
0.3 mmol
）、
B1
（
0.1 mmol
）、
Sc-3
/[Ph
3
C][B(C
6
F
5
)
4
]
（
1:1
，
10 mol%
）在
1.0 mL
甲苯中于
100°C
下反应
12
小时，以
6:1
的顺反比和
95%
收率得到产物（表
1
，
entry 1
）。值得提及的是（
1
）
β-
甲基苯乙烯
(
A1
)
顺反比对反应活性和产物
Z/E
比影响不大；（
2
）当使用在稀土催化
C
-
H
官能化中常用的
Cp*-Sc
催化剂时，仅发生苯乙烯的聚合反应，说明
NHI
配体的独特作用。
表
1
氢烯丙基化反应条件优化
在最优条件下，进一步研究了咪唑啉
-2-
亚胺稀土金属配合物催化的氢烯丙基化反应的普适性（图
2
）。烷基取代、杂原子取代、卤原子取代的苯乙烯都能顺利反应，延长内烯烃的链长、双烷基取代的内烯烃，三取代内烯烃都适用于该体系。烷基取代、卤原子取代、二茂铁取代的苯乙烯反应的都较好，生物活性分子雌酚酮衍生的烯烃也能以较高收率得到产物。
a
Standard condition:
Sc-3
/[Ph
3
C][B(C
6
F
5
)
4
] (1:1, 10 mol%),
A
(0.3 mmol),
B
(0.1 mmol) in toluene (1.0 mL) at 100 °C for 12 h. Yield of isolated product.
b
0.1 mL toluene.
c
A
(0.5 mmol), 0.1 mL toluene.
d
A1
(0.5 mmol).
e
A1
(0.4 mmol).
f
A1
(1.0 mmol)
令人高兴的是，简单端烯也适用于该体系，烯烃先通过碳氢键活化随后双键迁移发生氢烯丙基化反应（图
3
）。其中烯丙位碳氢键的
p
K
a
值高于
40
（在
DMSO
中）的底物也能以较高的收率和顺反比得到产物。
1,1-
二取代烯烃也都能顺利发生反应。
a
Standard condition:
Sc-3
/[Ph
3
C][B(C
6
F
5
)
4
] (1:1, 10 mol%),
B2
or
B11
-
B12
(0.3 mmol),
B1
(0.1 mmol) in toluene (1.0 mL) at 100 °C for 12 h. Isolated yield.
b
B13
‒
B18
(0.5 mmol).
c
B19
‒
B22
(0.5 mmol) in toluene (0.1 mL).
由于稀土既能活化碳氢键又能促进烯烃的迁移插入，内烯烃和端烯的二聚反应也能发生（图
4
）。经过对反应条件的考察发现，在高浓度、加入四氢呋喃的条件下反应收率和顺反比显著提高：在
Sc-3
的存在下加入催化量的
THF
，
A1
在
0.1 mL
苯中
100 ℃
下反应
12 h
得到二聚产物，不同烷基取代，杂原子取代，卤原子取代都适用于该体系。
a
Dimerization of internal alkenes:
Sc-3
/[Ph
3
C][B(C
6
F
5
)
4
]/THF (1:1:1, 10 mol%),
A
(0.4 mmol, Z and E mixture) in benzene (0.1 mL) at 100 °C for 12 h. Yield of isolated product.
b
Dimerization of terminal alkenes:
Sc-9
/[Ph
3
C][B(C
6
F
5
)
4
] (1:1, 10 mol%),
B
(0.4 mmol) in benzene (0.1 mL) at 100 °C for 12 h. Yield of isolated product.
为了进一步展现该反应在合成中的用途，进行了放大量实验和产物衍生（图
5
）。环氧化、双羟化、氢硅烷化、环丙烷化、
Suzuki
偶联、
C-H
烷基化等衍生实验都能顺利进行。
图
5
产物转化
为了更深入地了解氢烯丙基化的机理，进行了一系列控制实验（图
6
）。这些结果表明，反应过程中可能会形成相同的中间体。异构化过程最终达到了动态平衡（图
6a
）。研究了
α-
甲基苯乙烯（
A1
）的构型对氢烯丙基化反应没有影响（图
6b
）。
A1
的构型对二聚化的影响可以忽略不计，
N
,
N
,2-
三甲基苯胺有利于提高反应活性（图
6c
）。
b
-
甲基苯乙烯的烯丙基
C(sp
3
)-H
键断裂可能参与了决速步（图
6d
和图
6e
）。
图
6
机理实验
为了阐明反应机理，进行了密度泛函理论（
DFT
）计算（图
7
）。首先，催化剂前体
Sc-3
与
[Ph
3
C][(BC
6
F
5
)
4
]
反应，生成相应的阳离子烷基钪物种
INT1
。然后，
A1
与
Sc(Ⅲ)
形成中间体
INT2
。
INT2
中烯丙位碳氢键可以通过
s
键复分解活化生成烯丙基钪中间体
E-INT3
。
Z-
异构体
(
Z-INT3
)
可以通过势垒为
13.2 kcal/mor
的
h
1
过渡态转化为
E-
异构体（
E-INT3
）。随后，底物
B1
与
E-INT3
配位形成
E-INT4
，
E-INT4
通过过渡态
E-TS2
进行
2,1-
插入，过渡态
E-TS2
和
Z-TS2
的结构分析表明，
Z-
异构体中
A1
的苯环和甲基之间的存在明显的空间位阻（图
7b
）。接下来，底物
A1
的另一个分子通过
E-TS3
与
E-INT5
发生
s
键复分解反应，形成
E-INT6
，该步骤是反应的决速步，与氘代标记实验结果一致。在二聚反应中加入四氢呋喃显著降低过渡态能垒，并使反应决速步变为烯烃插入步骤。
图
7 DFT
计算
作者利用
NHI
-
钪烷基阳离子催化剂与烯烃底物
C=C
键作用选择性地活化了烯丙位
C
-
H
键，实现了烯烃分子间反马氏氢烯丙基化反应，为高附加值内烯烃的合成提供了高效高原子经济性的新方法。通过实验和理论计算，阐明了反应过程中催化剂、添加剂、底物等因素对反应的影响，提出了
RE...
p
相互作用促进
C
-
H
键活化新模式。上述研究为稀土金属催化
C
-
H
官能化反应提供了新思路。谨此感谢华南理工大学陈耀峰教授与天津大学丛雪峰教授在课题研究过程中给予的富有建设性讨论与专业指导。
该工作的发现源自于对
2-
甲基苯甲醚和
β-
甲基苯乙烯反应中烯烃二聚副产物（
5%
收率）的表征和分析，后续的条件优化和投稿过程虽遇坎坷，但始终未放弃，坚持直面问题，刨根问底。具体参见研究背后的故事：
https://communities.springernature.com/posts/anti-markovnikov-hydroallylation-reaction-of-alkenes-via-scandium-catalyzed-allylic-c-h-activation.
2016
年
9
月至
2020
年
6
月就读于湖北师范大学化学化工学院应用化学专业，获理学学士学位。
2020
年
9
月进入四川大学化学学院，在董顺喜教授指导下攻读博士学位（硕博连读），研究方向为稀土金属有机配合物催化碳氢键活化。
主要从事不对称合成和稀土金属有机配合物催化领域研究。在稀土金属催化领域取得一系列创新性的研究成果：（
1
）合成并表征了一系列稀土金属
/
氮杂环亚胺、稀土金属
/
噁唑啉有机配合物催化剂，将其应用于
C
-
H
官能化、氢元素化等重要反应；（
2
）研究了手性双氮氧稀土金属配合物（冯氏催化剂）构效关系，发展了稀土金属
Lewis
酸催化的新反应、新方法和新策略。以（共同）通讯作者和第一作者在
Acc. Chem. Res., Chem. Soc. Rev., JACS
，
Angew. Chem., CCS Chem., ACS Catal.
等刊物上发表
SCI
论文
40
余篇。获得
Thieme Chemistry Journals Award
、教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（排名第四）、第十三批四川省学术与技术带头人后备人选、
The Distinguished Lectureship Award of The CSJ Asian International Symposium
等荣誉，任
Chinese Chemical Letters
第四届青年编委会委员。
