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南开/天大合作：光/铁接力催化亚砜动态动力学拆分

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2025-02-18 11:26

正文

手性NH-亚砜亚胺是一类很重要的有机化合物，在药物研发以及不对称催化等领域存在广泛的应用前景。有鉴于此，近年来该类化合物的对映选择性合成受到了化学家的广泛关注。现有合成方法包括：手性亚磺酰胺等四价硫化合物的立体专一性转化；前手性砜亚胺的去对称化；亚砜亚胺和亚砜的动力学拆分以及手性亚砜的立体专一性乃春转移反应等。然而，这些方法可能存在底物消旋化、保护基团操作以及底物不完全转化等问题。

图1. 过渡金属催化乃春转移和亚砜的动态动力学拆分。

过渡金属催化不对称乃春转移反应是制备手性胺及其衍生物的有效方法 ( 图 1a) 。反应通常经过 M=NR 中间体，其并与烯烃、烷烃以及有机硫化物反应生成结构多样的含氮分子。与 NR 转移反应相比，不对称 NH 转移反应更具挑战性 (Shi, Y. et al Angew. Chem. Int. Ed. 2006 , 45 , 8005; Tang, Y.; Dai, L.-X.; You, S.-L. et al Angew. Chem. Int. Ed. 2016 , 55 , 751; Corey, E. J. et al Org. Lett. 2019 , 21 , 283; Zhang, X.; Kürti, L. Nat. Catal. 2020 , 3 , 386) 。近期，酶催化不对称 NH 转移反应取得了很大进展 (Arnold, F. H. et al Acc. Chem. Res. 2021 , 54 , 1209-1225) ，实现了烯烃以及 C(sp ³ )-H 的不对称胺化反应 ( 图 1b) 。然而，在杂原子手性中心构筑方面，不对称 NH 转移反应仍然亟待发展。

近日， 南开大学王飞课题组与天津大学党延峰课题组 合作报道了铁催化亚砜的立体选择性 NH 亚胺化反应，该反应与亚砜的光催化消旋化相结合，实现了亚砜的动态动力学拆分和 NH 亚砜亚胺的直接不对称合成。与现有方法不同，该方法避免了保护基操作以及手性底物的使用 ( 图 1c) 。相关研究成果发表在 Nature Communications 上。

图 2. 最优反应条件和可能的反应过程

作者以甲基苯基亚砜作为底物 O- 新戊酰基羟胺三氟甲磺酸盐作为亚胺化试剂进行尝试，对铁催化剂、手性配体、溶剂、光敏剂、添加剂等进行筛选，发现最佳反应条件为： FeCl ₂ 为催化剂、喹啉 - 噁唑啉为配体， 2,4,6- 三苯基吡喃四氟硼酸盐为光催化剂，磷酸钠为添加剂，二氯甲烷为溶剂，反应温度为 -10 °C ，最终以 85% 的产率以及 82% 的 ee 值得到产物 ( 图 2a) 。基于已知文献和作者初步的机理研究，认为反应经历了光催化手性亚砜的消旋化 (Lanzalunga, O. et al Org. Lett. 2007 , 9 , 1939; Takahashi, H. et al J. Org. Chem. 2021 , 86 , 17249 和铁催化亚砜的动力学拆分接力过程 ( 图 2b) 。

在底物普适性方面，作者发现对位有供电性或吸电性取代以及邻位取代的芳基甲基亚砜、吡啶基亚砜以及含多种官能团的长链烷基取代亚砜都能得到相应产物，且产物能进一步转化为多种 N- 官能化的亚砜亚胺 ( 图 2c) 。然而，该反应目前无法实现双烷基取代亚砜的动态动力学拆分。

图 3. 理论计算研究

作者通过理论计算研究了 N-S 形成过程和反应的立体选择性来源 ( 图 3) 。研究表明，八面体 Fe(II) 配合物 IM1 首先与 3 发生配体交换，生成 Fe(II) 配合物 IM2 。随后， IM2 发生单电子转移和 O-N 键断裂转化为 Fe(III)- 氨自由基中间体 IM4 。亚砜进攻 IM4 的氮中心，同时发生配体到金属中心的电子转移，生成 Fe(II) 配合物 IM5 和质子化的亚砜亚胺。其中，亚砜与 IM4 的反应是产物立体化学决定步骤。通过对两个过渡态立体构型（ TS3 和 TS3 ＇）进行 D/I 分析和 IGMH 分析，发现立体选择性主要由色散力决定。

综上， 南开大学王飞课题组与天津大学党延峰课题组 合作报道了一种基于光 / 铁接力催化的亚砜动态动力学拆分直接合成 NH- 亚砜亚胺。该反应为手性 NH- 亚砜亚胺合成提供了一种新的模式，避免了保护基团操作以及手性底物的使用。机理研究表明反应经历了铁 - 氨基自由基中间体，亚砜对氮中心的亲核加成以及配体到金属的单电子转移同步发生以构筑 N-S 键。这些结果说明了使用丰产铁催化剂进行立体选择性 NH 转移的可行性，也为发展其它不对称胺化反应奠定了基础。同时，光 / 金属接力催化体系也有助于进一步发展亚砜的动态动力学拆分反应。

南开大学博士研究生 范方煦 ，天津大学博士研究生许辉是论文的共同第一作者； 南开大学王飞特聘研究员、天津大学 党延峰教授 是论文的通讯作者。南开大学硕士研究生唐世雄、孙浩翔，博士研究生黄观旺在实验方面提供了支持；南开大学李功玉课题组、张新星课题组对本项目的机理研究提供帮助。本项目得到国家自然科学基金委、南开大学、南开大学元素有机化学国家重点实验室、南开大学有机新物质创造前沿科学中心在经费上的大力支持。

导师介绍

王飞， 南开大学化学学院特聘研究员，博士生导师，南开大学 “ 百名青年学科带头人 ” 。 2011 年毕业于青岛科技大学应用化学专业，获学士学位。 2016 年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获得博士学位，导师为刘国生研究员。 2017 年 2 月加入美国威斯康星大学麦迪逊分校 Shannon S. Stahl 教授课题组进行博士后研究。于 2021 年 1 月加入南开大学化学学院，元素有机化学国家重点实验室。主持国家自然科学基金委优秀青年 ( 海外 ) 项目，曾获得 Thieme Chemistry Journals Award (2023) 。研究兴趣包括自由基化学和不对称催化，相关研究成果发表在 Nat. Catal. (1 篇 ) ， J. Am. Chem. Soc. (2 篇 ) ， Angew. Chem., Int. Ed. (1 篇 ) ， Nat. Commun. (1 篇 ) 上。

电子邮件： [email protected]

党延峰， 天津大学化学系教授，博士生导师，天津大学 “ 北洋青年学者 ” 。 2010 年毕业于河南大学化学专业，获学士学位。 2015 年毕业于中国科学院研究生院，获博士学位，中科院院长特别奖和中科院优秀博士学位论文获得者。于 2015 年 11 月加入天津大学化学系，任副教授、教授。主持国家自然科学基金委面上项目等。主要从事物理有机化学相关研究，近 5 年以通讯（共同通讯）作者在 Acc, Chem, Res. , Nat. Catal. ， J. Am. Chem, Soc. ， Angew.Chem.Int.Ed. 、 Nat. Commun. 等化学领域国际顶尖学术杂志发表论文 50 余篇。

电子邮件： [email protected]

论文信息

Iron-catalysed stereoselective NH transfer enables dynamic kinetic resolution of sulfoxides

Fang-Xu Fan, Hui Xu, Shi-Xiong Tang, Yanfeng Dang ^* , Fei Wang ^*

Nat. Commun. 2025 ,

DOI: 10.1038/s41467-025-56860-4 （点击文末「阅读原文」，直达链接）

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