LAG-3是继CTLA-4、PD-1/L1后，第三个获批使用的免疫检查点抑制剂。2022年3月，首个LAG-3靶向药Opdualag（联合PD-1抗体Opdivo）获得FDA批准上市，验证了LAG-3与PD-1/L-1的协同价值。
布局的企业中要说对该靶点情有独钟，莫属Immutep，这家公司多年来一心只专注开发LAG-3，对别的靶点一概不感兴趣。
注：LAG-3的
发现者正是
Immutep的CSO兼CMO—
Frédéric Triebel博士
。
LAG-3的开发上，
Immutep
既做了阻断剂，又尝试了激动，适应症既有肿瘤，也有自免。
近日，Immutep公布了其开发的LAG-3激动剂IMP761在首个人体Ⅰ期临床试验结果，结果显示，IMP761的前三个递增剂量队列中均未观察到与治疗相关的不良事件。Frédéric Triebel对此安全性结果感到十分鼓舞。
LAG-3激动剂
IMP761是全球首款LAG-3激动性抗体，通过激动T细胞上的LAG-3受体，促使更强的抑制信号传递到T细胞，进而阻止其继续在患者自身组织中增殖以及反应。
2024年7月，IMP761的
IND
获得荷兰监管机构批准，进行首次人体临床试验，
用于探索类风湿性关节炎、1型糖尿病和多发性硬化症等多种自身免疫病，2024年8月完成首位受试者给药。
该项临床荷兰人类药物研究中心 (CHDR)开展，临床设计为与双盲、安慰剂对照，共计入组了49名受试者。
目前，CHDR正在KLH模型
中评估IMP761的药理活性，更多的安全性数据及药代动力学/药效学（PK/PD）评估预计在2025年上半年进行。
LAG-3与自免
LAG-3在T细胞活化，增殖和体内稳态的调节中发挥重要作用。在T细胞耗竭的免疫微环境中，经常可以发现LAG-3与PD-1共表达，而对PD-1抗体耐药的肿瘤侵润T细胞表达LAG-3显著地高于不耐药的肿瘤侵润T细胞。LAG-3这一应用潜在的应用前景使得多家知名药企参与布局。
除了肿瘤之外，Lag-3
也限制了自身免疫
反应，
lag3基因缺陷导致的自
身免疫耐受性的丧失，
加剧自身免疫病的病情。
在类风湿性关节炎、斑块型银屑病、
多发性硬化症、
自身免疫性疾病的患者中今均
都观察其T细胞上LAG3表达水平降低
。
临床前数据
在DTH食蟹猴模型中，IMP761具有体外和体内免疫抑制性。
IMP761可以抑制TCR介导的NFAT活化以及Ag诱导的T细胞增殖与活化。
在幼年关节炎离体模型中，加入IMP761后，
几乎所有测定的细胞因子分泌量均有所减少，其中IL-10、IL-12、IL-1β、IL-4和IL-6的分泌量减少达到了显著水平。
