治疗血液系统恶性肿瘤的靶点及双特异性抗体汇总（二）

过去几十年，双特异性抗体（BsAbs）已被迅速开发用于血液系统恶性肿瘤的治疗。目前，BsAbs的生产技术有100多种，双特异性T细胞衔接器（BiTE）就是其中一种。基于BiTE技术生产的BsAbs可同时靶向CD3和肿瘤特异性抗原并促进T细胞的细胞毒性。自首个BiTE技术生产的BsAb贝林妥欧单抗（Blinatumomab）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，用于血液系统恶性肿瘤治疗的BsAbs研究进展迅速。

尽管已证明BsAbs在许多复发或难治性血液系统恶性肿瘤中有效，但仍有一部分血液系统恶性肿瘤对BsAbs无反应。为提高BsAbs的疗效，开发新的BsAbs成为专家研究热潮。近日，王欣教授团队发表的一篇综述讨论了BsAbs（表1）在血液系统恶性肿瘤治疗中的研究现状。在上期内容中，我们整理了治疗“急性淋巴细胞白血病”、“急性髓系白血病”和“多发性骨髓瘤”的靶点及双特 异性抗体[ 治疗血液系统恶性肿瘤的靶点及双特异性抗体汇总（一） ]，本期继续 介绍治疗“非霍奇金淋巴瘤”、“霍奇金淋巴瘤”和“骨髓增生异常综合征”的靶点及双特异性抗体。

表1 用于治疗血液系统恶性肿瘤的双特异性抗体

非霍奇金淋巴瘤（NHL）包括除霍奇金淋巴瘤以外的所有淋巴瘤。其中，侵袭性NHL和惰性NHL之间存在巨大差异。已证明，同时靶向NHL细胞和T细胞的BsAbs可以在靶细胞之间形成突触并诱导T细胞的细胞毒性。BsAbs的理想靶标包括CD19、CD20和CD47。靶向CD19/CD3的贝林妥欧单抗在NHL患者中的疗效已在贝林妥欧单抗部分阐述。下面仅介绍靶向CD20和CD47的BsAbs。

CD20是一种非糖基化的磷蛋白，它在B细胞上特异性表达，是治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶标。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗已被广泛用于NHL的治疗。但是，部分患者对利妥昔单抗治疗无反应。抗CD20/CD3 BsAbs，如REGN1979、CD20-TCB、Mosunetuzumab，可以介导T细胞和CD20+肿瘤细胞之间的相互作用，是治疗复发/难治性（ R/R ） NHL的可行选择。

REGN1979是一种具有天然IgG样结构的抗CD20/CD3 BsAb，评估其在R/R B-NHL患者中疗效的I期临床试验显示，在5-27 mg剂量下，R/R 滤泡性淋巴瘤（1-3a级）患者的总体缓解率（ ORR ） 达到100％，R/R 弥漫性大B细胞淋巴瘤（ DLBCL ）患者的ORR为40％。 在接受REGN1979和REGN2810治疗的R/R DLBCL患者中，缓解率随REGN1979剂量的增加而提高。 当剂量增加至80 mg时，缓解率为100％。 但是，高剂量与高细胞因子释放综合征（ CRS ） 发生率相关。

CD20-TCB（RG6026）是一种抗CD20/CD3 BsAb，具有两个CD20结合位点和一个CD3结合位点。这种独特的2：1 Crossmab结构可有效促进T细胞的功能。与其他BsAbs相比，CD20-TCB具有更长的半衰期和更高的效能。一项I期研究证明，当剂量达到300 µg或更高时，R/R NHL患者的ORR为38％。常见的药物不良反应包括中性粒细胞减少和CRS。为了提高CD20-TCB的安全性，研究人员正在评估CD20-TCB联用奥妥珠单抗（obinutuzumab）预处理的治疗方案。