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日前，Nuvation Bio在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）当中公布其进行中关键2期研究TRUST-I和TRUST-II的积极汇总数据。分析显示，其在研小分子taletrectinib能够穿越患者血脑屏障治疗脑转移肿瘤，且近90%接受治疗的晚期ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤缩小。在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治患者中，患者的疾病缓解可持续维持近4年。Nuvation Bio计划于今年第四季度向美国FDA递交该药物的新药申请（NDA）。

据统计，每年全球有超过一百万人确诊患有NSCLC，其中ROS1阳性患者占约2%。在新确诊为转移性ROS1阳性NSCLC的患者中，多达35%的肿瘤已转移到大脑。而在接受初步治疗后疾病发生进展的患者中，这一比例则高达55%。这类患者急需更有效与耐受的治疗方案。

这次所公布的TRUST-I和TRUST-II研究的汇总数据包括337名晚期ROS1阳性NSCLC患者，他们以21天为一个周期，每天口服一次600毫克taletrectinib治疗。这次汇总疗效分析的数据包括160名先前未接受过ROS1靶向TKI治疗的患者（TKI初治），和113名先前接受过crizotinib或entrectinib治疗的患者（TKI经治）。在这两组患者中，94%的患者为IV期NSCLC。此外，20%的TKI初治患者和37%的TKI经治患者接受过化疗，而23%的TKI初治患者和49%的TKI经治患者在基线时有脑转移。试验的主要终点是独立审评委员会（IRC）评估的确认客观缓解率（cORR），关键次要终点包括颅内cORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

截至2024年6月7日经IRC的疗效分析显示，在TKI初治患者中，患者的中位DOR和中位PFS分别为44个月和46个月，其中89%接受taletrectinib治疗患者的肿瘤缩小（cORR），77%（13/17）接受taletrectinib治疗患者的可测量脑转移肿瘤缩小（颅内cORR）。

而在TKI经治患者中，患者的中位DOR和中位PFS分别为17个月和10个月，其中56%接受taletrectinib治疗患者的肿瘤缩小，66%（21/32）接受taletrectinib治疗患者的可测量脑转移肿瘤缩小。值得一提的是，在带有常见ROS1 G2032R耐药突变患者中，taletrectinib治疗导致62%（8/13）患者的肿瘤缩小。

汇总安全性分析则包括337名晚期ROS1阳性NSCLC患者。结果显示该药物具有良好的安全性和耐受性，且患者的治疗中断率低。

▲试验患者的PFS与DOR结果（图片来源：参考资料[2]）

Taletrectinib是一种口服、强效、具选择性的新一代ROS1抑制剂，能够穿越血脑屏障，开发用以治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者。该疗法已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗ROS1阳性NSCLC患者和其他NSCLC适应症，并被美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）授予突破性疗法认定，用于治疗晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者。根据TRUST-I临床研究的结果，NMPA已受理taletrectinib的新药申请并授予优先审评资格，用于治疗既往接受过或未接受过ROS1 TKI治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者。

图片来源：123RF

近年来ROS1靶向疗法的开发有不少进展，其中包含Nuvalent旗下管线zidesamtinib。这是一种具脑渗透性的ROS1抑制剂，设计用以治疗那些对现有ROS1抑制剂具抗性的癌症，包含那些带有G2032R、S1986Y/F、L2026M或D2033N突变的肿瘤。在2022年11月所公布的ARROS-1临床1/2期试验入组了那些带有ROS1阳性的NSCLC与其他经治实体瘤患者。分析显示有48%（10/21）可评估患者达成部分缓解（PR）。100%（3/3）具有可测量（>10mm）中枢神经系统转移的病患达成颅内部分缓解，目前该疗法已进入试验的2期部分。

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参考资料：

[1] Positive Pooled Data from Nuvation Bio’s TRUST-I and TRUST-II Studies Highlight Taletrectinib’s Best-in-Class Potential for Patients with Advanced ROS1-positive NSCLC, Supporting Planned New Drug Application Submission in the Fourth Quarter of 2024. Retrieved September 14, 2024 from https://investors.nuvationbio.com/news/news-details/2024/Positive-Pooled-Data-from-Nuvation-Bios-TRUST-I-and-TRUST-II-Studies-Highlight-Taletrectinibs-Best-in-Class-Potential-for-Patients-with-Advanced-ROS1-positive-NSCLC-Supporting-Planned-New-Drug-Application-Submission-in-the-Fourth-Quarter-of-2024/default.aspx 

[2] Pooled Efficacy and Safety From 2 Pivotal Phase 2 Trials of Taletrectinib in Patients With 

Advanced or Metastatic ROS1+ Non–Small Cell Lung Cancer. Retrieved September 14, 2024 from https://www.nuvationbio.com/wp-content/uploads/2024/09/ESMO-2024-Pooled-TRUST-I-II-Poster_Final_9-9-24.pdf

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