【多种耐药癌细胞有一个隐藏的弱点】
加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员已经发现了一个基因漏洞，可以让肿瘤学家消灭跨多种不同癌症类型的耐药癌症。
2017年11月1日在“自然”杂志上发表的研究结果表明，如果能够在人类患者身上验证这一新方法，就可以
预防
癌症复发
。
肿瘤学家一般认为，
耐药性是癌症遗传进化的一个方面
：一些患者的癌细胞要么拥有或开发新的突变，使其能够在治疗的影响下生存下来，从而导致新的耐药肿瘤的复发。然而，在2010年，马萨诸塞州总医院癌症中心的研究人员发现了一种方法，可能会避免癌症，而不需要新的基因突变：肿瘤内的一小部分癌细胞，称为“残存细胞”，处于休眠细胞状态允许他们生存，然后复兴和产生新的癌症生长。
负责这项新研究的加州大学旧金山分校博士后研究员Matthew Hangauer博士说：“连续的细胞在临床中的确切作用还不得而知。 “但许多肿瘤学家会非正式地告诉你，患者中似乎出现了非遗传性药物耐药性，这些天然高度耐药的细胞是解释这一点的有力候选者。
最近的研究，包括加州大学旧金山分校药学院的Lani Wu博士和Steven Altschuler博士2016年的一项研究表明，在癌症治疗过程中，持久细胞可能充当肿瘤细胞的残余储库，可能存在多轮治疗一直处于休眠状态，直到有些细胞终于进化出传统的遗传抗性，导致复发。
为了寻找持久细胞的生物学弱点，Hangauer及其同事使用RNA测序来寻找未经处理的乳腺癌细胞系与来自该药物拉帕替尼高剂量治疗9天后存活的细胞系中的残存细胞之间的基因活性差异。他们发现持久细胞在间充质细胞（构成骨，软骨，肌肉和脂肪的细胞）典型的基因中具有较高的活性水平，但在某些必需的细胞承受氧化应激所必需的基因中活性较低。
今年早些时候，Broad研究所的Stuart L. Schreiber博士及其同事（他们中的一些人是本文的共同作者）发表了Nature研究，他们发现最近对间充质状态的癌细胞发现了一种称为铁浓化的氧化细胞死亡形式，并表明这种命运可以通过阻断谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）来触发。
Hangauer说：“我们将我们的研究结果与我们的发现联系起来，认为细胞具有强大的间充质样基因表达特征，并研究持久细胞是否也可能依赖于GPX4在癌症治疗中存活的能力。
在本研究中，研究小组发现抑制GPX4的化合物可以选择性杀死实验室中药物治疗的乳腺癌细胞，而对未经治疗的乳腺癌细胞或正常的人类乳腺细胞没有明显的影响。作者随后将这一发现推广到多种不同类型的癌症，包括黑色素瘤，肺癌和卵巢癌。在每种情况下，在癌细胞系中的实验显示，GPX4抑制剂特异性地在药物处理的持久细胞中引发铁转化细胞死亡，但是在未处理的癌细胞中不诱导细胞死亡。
“当我们看到GPX4抑制剂可以杀死许多不同类型的癌细胞时，我们开始兴奋起来，”Hangauer说。 “我们一直假定我们的观察结果是乳腺癌特有的，但是决定测试其他类型的肿瘤，并且很高兴看到这一切都是有效的，这是非常罕见的事情。
“我们的数据意味着抗药性细胞的这种弱点超越了癌症的谱系，”Hangauer继续说。 “我们还发现，它超越了最初用于治疗癌症的特定药物，这意味着这可能是一个通用的战略，以消除癌症的能力，以逃避治疗和未来的复发。”
