*仅供医学专业人士阅读参考
从1990年首次被发现[1]至今，科学家认识免疫检查点LAG3（淋巴细胞活化基因3）已经有35年了。
虽然LAG3抑制剂已经于2023年获批上市，并成为第三类获得美国FDA批准的免疫检查点抑制剂，但是
科学家对LAG3抑制T细胞抗肿瘤活性的机制，仍知之甚少。
昨晚，由
上海科技大学王皞鹏、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦、美国匹兹堡大学医学院Dario Vignali、北京大学肿瘤医院孔燕和百济神州沈志荣
联合领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表了一篇重磅研究论文[2]，
首次揭示了LAG3被配体激活发挥免疫抑制作用的机制
。
他们发现，
在与配体结合之后，LAG3会迅速被E3连接酶c-Cbl和Cbl-b泛素化，这种泛素化不会导致LAG3降解，而是破坏LAG3近膜区域碱性残基富集序列（BRS）基团与细胞膜酸性磷脂之间的相互作用，导致原本埋藏在细胞膜中的LAG3关键信号元件FSALE暴露出来，传递免疫抑制信号。
他们还发现，已经获批上市的LAG3抑制剂可以阻止LAG3的泛素化，避免了FSALE的暴露，进而阻断免疫抑制信号的传递。值得注意的是，
LAG3和Cbl共表达的患者，预后不良，但是更有可能从LAG3抑制剂的治疗中获益。
上海科技大学姜勇、戴安冉和黄雨薇，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李华，美国匹兹堡大学医学院崔健
是论文的共同第一作者。
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论文首页截图
免疫检查点LAG3的发现时间比CTLA-4晚三年，比PD-1早两年。
虽然几乎在同一时间发现，但是科学家对LAG3的认知要缓慢的多。
在发现LAG3的两年之后，就有研究人员发现
主要组织相容性复合体II（MHC-II）是它的典型配体。
在2018年底，
陈列平团队又发现，FGL1也是它的配体
[3]。
然而，关于LAG3的配体，在随后的几年里，又发生了反转。例如，2022年的一项研究发现，
MHC-II才是它的功能性配体，而FGL1不是
[4]；几乎在同一时间，另一个研究团队又发现，
LAG3发挥免疫抑制作用并不需要MHC-II
[5]。
由此可见LAG3抑制免疫过程的复杂性。
要想搞清楚LAG3如何抑制T细胞抗肿瘤免疫的活性，还得从LAG3自身入手。
考虑到配体诱导的磷酸化等翻译后修饰是免疫受体激活的主要特征，研究人员首先想知道，人的LAG3受体在与典型配体MHC-II互作之后，发生了哪些翻译后修饰方面的变化。
结果他们没有看到磷酸化修饰的变化，反而是
看到了发生在498号赖氨酸残基上的泛素化修饰。
如果用LAG3抑制剂relatlimab阻断LAG3与MHC-II结合，LAG3的泛素化也会被完全抑制。
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MHC-II调节LAG3的泛素化
看到这个研究结果，大家可能跟我一样有个疑问：泛素化通常不是促进蛋白质降解的么，为何能发挥免疫抑制作用？
研究人员也注意到了这个问题。于是他们比较了野生型
LAG3
WT
与泛素化位点被突变掉的突变型LAG
3
KR
的水平，结果出人意料，两种蛋白的水平相当。也就是说，
泛素化根本就没有导致LAG3降解。
在分析LAG3的泛素化类型之后，研究人员发现，
LAG3的泛素化类型不是最常见的、与蛋白酶体降解相关的K48连接，而是K63连接等其他非降解性泛素化
。由此看来，是被泛素化的LAG3在发挥免疫抑制功能。
在随后的研究中，研究人员确定了
介导LAG3泛素化的，是Cbl家族的E3连接酶c-Cbl和Cbl-b，而且二者的功能是冗余的
。即，只有同时抑制c-Cbl和Cbl-b，才能完全阻止LAG3的泛素化。
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c-Cbl和Cbl-b功能冗余
那发生在LAG3胞内结构域上的泛素化，是如何调节LAG3的功能的呢？
研究人员发现，在LAG3胞内的近膜区域有一个在进化上比较保守的碱性残基富集序列（BRS）基团。这个BRS基团紧挨着介导LAG3免疫抑制功能的关键信号元件FSALE，而且
BRS有个特殊的功能，可以与细胞膜的酸性磷脂相互作用，封闭信号元件；在BRS旁边的FSALE，也因此被插入了细胞膜双分子层的疏水层。
不过，
在配体MHC-II与受体LAG3结合之后，LAG3末端的赖氨酸残基被泛素化，这会破坏BRS与细胞膜酸性磷脂互作。俗话说，“拔出萝卜带出泥”，BRS旁边的免疫抑制信号传递分子
FSALE
也就暴露出来了。
