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《自然》:自闭症发病之谜告破!一个微小变化有重大影响

学术经纬  · 公众号  · 医学  · 2024-12-11 08:01

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▎药明康德内容团队编辑  

自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder,ASD),也叫孤独症或自闭症,是一组以沟通困难和社交行为困难为典型特征的神经发育障碍,一般在儿童期出现,并持续到成人。根据美国疾病控制与预防中心(CDC)近年的数据,美国2.76%的儿童患有自闭症,成年人中也估计有2.21%的人患有自闭症。中国2013年报道的6-12岁儿童患病率约为0.7%,此外还有很多患者得不到识别和诊断。(文末提供了由剑桥大学自闭症研究中心开发的自闭症量表,感兴趣的读者可以扫码进行专业测试。)

图片来源:123RF

如今,人们对自闭症的关注程度正在提升,但自闭症的发病机制在很大程度上仍然悬而未决。目前,大约20%自闭症病例已经被发现与特定的基因突变相关,但其余80%病例的起源仍然是一个谜,这些病因不明的病例也被称作特发性自闭症。

近日,由巴塞罗那生物医学研究所领衔的团队在一篇《自然》论文中揭开了自闭症的关键分子机制。研究发现,CPEB4蛋白一段微小修饰的缺失,导致对神经元发育至关重要的基因表达下降,最终引发自闭症。这项发现也为自闭症的靶向治疗奠定了基础。


让我们首先将时钟拨回2018年,当时这支研究团队在另一篇《自然》论文中,发现CPEB4蛋白与自闭症密切相关。CPEB4是一种通过mRNA中腺苷酸链poly(A)尾的长度变化来调控翻译过程的RNA结合蛋白,在神经发育、学习和记忆等过程中发挥重要作用。研究团队注意到,在特发性自闭症患者的CPEB4中,一段由24个核苷酸组成的神经元特异性微外显子(me4)的插入量减少。微外显子是对神经元中蛋白功能至关重要的遗传物质,但me4的减少导致自闭症中基因表达调控出错的机制尚不清楚。

在2018年研究的基础上,最新研究对这段微外显子的作用展开了进一步的探索。研究发现,含有me4片段的CPEB4蛋白在神经元中可以形成一种可逆的凝聚物。当神经元去极化被激活时,由于细胞内pH值的变化改变了稳定凝聚物的相互作用平衡,这些凝聚物会重新溶解,释放出的mRNA促进神经元发育和功能所需的蛋白质合成,从而实现基因表达的动态调控。

但是当me4缺失时,这样的动态调控平衡遭到了破坏。此时CPEB4会形成聚集体在大脑中积累,即使神经元去极化,它们也无法溶解。由于mRNA释放受阻,这些关键蛋白无法正常发挥作用,会导致神经元发育中断,最终出现自闭症症状。

▲图片展示了神经元CPEB4中me4的缺失如何导致自闭症(图片来源:参考资料[1])

值得一提的是,研究发现含有me4片段的CPEB4比例即使只是略有下降,也可以对神经元的正常发育产生重大影响。由此,这项研究或许解释了为什么一些没有出现基因突变的个体,也会患上特发性自闭症。

此外,这项研究还为衰老进程中的神经功能退化提供了新的解释。由于正常的神经功能离不开CPEB4凝聚物的可逆调控,随着年龄增长,一旦CPEB4凝聚物的可塑性下降,错误积累的CPEB4蛋白可能会损伤正常的神经功能,并引发神经退行性疾病。

这项全新致病机制的发现,无疑为自闭症的治疗指明了全新的道路。由于me4在转录过程中起作用,研究团队设计了一段包含me4序列的合成肽,他们发现合成肽提高了凝聚物的热力学稳定性,并且减少了CPEB4错误积累。因此,这项合成肽策略有望恢复CPEB4功能并逆转症状。

由此,这项研究迈出了理解特发性自闭症分子机制的重要一步,揭示了蛋白质的微小修饰如何对神经元功能产生重大影响。这些发现也为自闭症疗法的开发开辟了潜在的新路径。

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参考资料:
[1] Garcia-Cabau, C., Bartomeu, A., Tesei, G. et al. Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08289-w
[2] Key breakthrough in autism: pivotal role of CPEB4 condensates revealed. Retrieved Dec. 5, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1066775

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