厚积薄发，拨云见日！
近日，呋喹替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗既往曾接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗血管内皮生长因子治疗，以及抗表皮生长因子受体治疗（RAS野生型）的成人转移性结直肠癌（mCRC）患者，为全球CRC患者带来治疗新希望。
11月15日，呋喹替尼出海上市新闻发布会在沪隆重召开，会上和黄医药首席执行官苏慰国博士宣布，呋喹替尼于美国获批后48小时内已开出首张处方，标志着创新药物呋喹替尼已正式惠及海外患者。
基于其良好的疗效和安全性，不管是单药使用还是联合其他治疗方案，呋喹替尼在既往多项重要研究中均表现出色，本文将对此进行回顾。
“广谱”特性赋予呋喹替尼在多种实体瘤中广阔的应用前景
实体肿瘤的生长和转移有赖于肿瘤血管新生，新生血管可以输送氧气、营养物质和生长因子以及促进肿瘤的发生发展。抑制肿瘤血管生成是治疗多种实体瘤的重要策略，其通过切断或减少肿瘤区域的血液供应，导致实体瘤组织广泛缺氧及坏死
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呋喹替尼是一种高选择性口服VEGFR抑制剂，主要靶向VEGFR激酶家族（VEGFR1、2和3）。呋喹替尼通过抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成抑制肿瘤血管生成，从而发挥其抑制肿瘤生长的作用。临床前研究显示，
呋喹替尼具有“广谱”的抗肿瘤活性，可抑制包括胃癌、结直肠癌及肺癌等多种人源肿瘤异种移植模型的肿瘤生长
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，提示呋喹替尼在实体瘤中具有广阔的探索前景。
呋喹替尼获“中美双认证”，联合方案覆盖CRC全线治疗
在晚期CRC中，呋喹替尼屡创佳绩。一项中国多中心III期FRESCO研究结果表明，与安慰剂相比，呋喹替尼后线治疗可显著改善患者生存【中位总生存期（mOS）：9.3个月vs 6.6个月，HR=0.65；P＜0.001】
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。另一项国际多中心III期FRESCO-2研究显示，呋喹替尼治疗难治性、转移性CRC较安慰剂取得了显著的OS获益（7.4个月 vs 4.8个月，HR=0.66；P＜0.0001）。即使既往接受过靶向治疗和肝转移患者，呋喹替尼治疗的生存获益均优于安慰剂
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。基于FRESCO及FRESCO-2研究的令人鼓舞的结果，近期FDA批准呋喹替尼用于治疗经治的成人mCRC患者。
除显著的疗效外，呋喹替尼亦具有良好的安全性。
一项前瞻性、多中心IV期研究旨在评估呋喹替尼在中国真实世界临床实践中的安全性，该研究共纳入3005例患者，结果显示，呋喹替尼的安全性特征与既往临床研究相一致，未发现新的或有显著性差异的安全性信号
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，充分证实了呋喹替尼在广泛人群中良好的安全性和耐受性。
基于呋喹替尼良好的疗效和安全性，临床上开展了一系列以呋喹替尼为基础的联合治疗研究，这些研究覆盖了晚期CRC全线治疗
（表1）
。对于晚期CRC一线治疗，一项多中心、II期研究结果显示，呋喹替尼联合mFOLFOX6/FOLFIRI化疗方案治疗晚期CRC显示出持久的应答和良好的安全性，客观缓解率（ORR）达82.93%
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。针对二线治疗，呋喹替尼联合化疗亦展现出良好的疗效，一项多中心、单臂II期研究表明，呋喹替尼联合化疗（氟尿嘧啶±伊立替康±奥沙利铂）二线治疗晚期CRC的ORR达48.4%，疾病控制率（DCR）达90.3%
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。在后线治疗方面，呋喹替尼联合免疫±局部治疗（SABR/SBRT）取得不俗成果，在一项单臂、单中心、前瞻性II期研究中，呋喹替尼联合免疫三线治疗在微卫星稳定型（MSS）或错配修复基因完整（pMMR）难治性转移性CRC患者中显示出抗肿瘤活性，ORR为21.05%，中位无进展生存期（mPFS）为5.98个月，mOS为11.10个月，患者耐受性良好
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表1：呋喹替尼联合治疗转移性CRC的重要临床研究汇总
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（SABR：立体定向消融放疗；SBRT：立体定向放射治疗）
初露锋芒，以呋喹替尼为基础的方案治疗泛瘤种未来可期
基于实体瘤肿瘤血管新生的共性，呋喹替尼在其他实体肿瘤，如胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肾癌、骨及软组织肉瘤、肝癌以及三阴性乳腺癌中相继展开了探索。
在胃癌方面，一项旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇作为中国晚期胃癌患者二线治疗的有效性与安全性的Ib/II期研究显示，呋喹替尼联合紫杉醇在标准一线治疗失败的晚期胃癌患者中表现出可接受的安全性和有希望的有效性，患者mOS为8.5个月，mPFS为4个月，ORR为25.9%
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。基于这一令人振奋的结果，临床研究者后续开展了一项中国胃癌III期FRUTIGA研究，据悉该研究取得了阳性顶线结果，达到了PFS终点。目前呋喹替尼胃癌适应症上市申请已递交NMPA，期待能够尽快获批上市造福广大胃癌患者。此外，在局晚期胃癌新辅助治疗方面，多中心II期研究显示，呋喹替尼联合化疗具有良好的安全性和抗肿瘤活性，期待未来进一步的研究验证。
在子宫内膜癌方面，一项Ib/II期研究表明，呋喹替尼联合信迪利单抗可安全有效地治疗晚期子宫内膜癌患者，在19例经治的pMMR患者中，ORR与DCR分别达32%与92%，mPFS达6.9个月；在4例初治患者中，ORR与DCR均为100%
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。目前，呋喹替尼联合信迪利单抗治疗子宫内膜癌新适应症已纳入中国国家药监局药品评审中心（CDE）突破性治疗品种。
此外，以呋喹替尼为基础的治疗方案在肺癌、肾癌、骨及软组织肉瘤、肝癌及三阴性乳腺癌中均显示出初步疗效
（表2）
，目前多项研究正在进行中，未来结果值得期待。
表2：以呋喹替尼为基础的治疗方案用于其他实体肿瘤的重要临床研究汇总
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（pRR：病理缓解率；MPR：主要病理缓解率）
艰难困苦，玉汝于成！
呋喹替尼“出海成功”再次坚定了国产原研药走向全球的信心。
疗效及安全性优势奠定了以呋喹替尼为基础的治疗方案用于泛瘤种探索的基础，从满足结直肠癌患者之需，到致力于解决实体瘤领域未被满足的医学需求，呋喹替尼始终如一，砥砺前行，相信终将以坚实的循证造福更多的肿瘤患者！
