他曾是「当今中国最年轻院士」，一位回归根本，简单纯粹的科学家

在人体免疫系统跟病原的这场“持久战”中，有这样一位年轻的院士，为之做出了巨大贡献，也是该领域的领军人物，他就是邵峰。

他是当时中国最年轻的院士，被美国科学院院士霍华德·休斯医学研究所的科研副总裁Jack Dixon 评价为“无论以哪种标准，他都是一颗学术明星。”

2005年至今，邵峰团队取得了一系列国际一流的原创性成果，其中有20+篇论文在《自然》《科学》《细胞》等三大国际顶尖杂志上发表。他发表的科研论文，在其领域内极少有人与之媲美。

邵峰

早期教育与职业生涯

1、最年轻的“新科院士”

邵峰1972年生，1996年毕业于北京大学技术物理系应用化学专业，1999年获得中科院生物物理所硕士学位，2003年获得美国密歇根大学医学院博士学位，2005年在哈佛大学医学院完成博士后训练后回国，在北京生命科学研究所建立实验室，开始独立研究生涯。2015年两院院士增选结果公布，43岁的北京生命科学研究所研究员邵峰成为当时最年轻的“新科院士”，也是当时1600多名院士中最年轻的一位。

2004年在哈佛大学博士后求学期间

2、科研成果就是这样“宅”出来的

“科研成果就是这样“宅”出来的。”邵峰说，05年回的国，10年才第一次回母校北大。足不出户的埋头苦干，终于有了回报。除了43岁当选院士这样的荣耀时刻，邵峰还带领团队，在CNS三大国际顶尖期刊上频频亮相，从07年发表第一篇开始，此后差不多每年一篇，几乎在病原菌入侵和人体防御机制的研究方面，领跑全球。

在实验室里，邵峰并非“甩手掌柜”，而是和学生一起做研究，帮助他们设计实验，解决遇到的问题，分析实验结果。邵峰的生活近乎刻板：上午 8 点到实验室，吃过午饭后继续工作，晚上 8 点离开研究所；回家后陪孩子玩一会儿，等他 10 点睡了再写点东西，12 点左右睡觉。一周基本上 6 天是这么过的。

3、学问外的一切都只是副产品

出生于1972年的邵峰，不仅获得了诸多的奖项，更是头顶着“最年轻院士”的光环，对于邵峰来说，并没有产生太多影响，他对科学的简单纯粹的态度一如既往，始终如一。当选院士后，他不觉得有任何变化，该做什么还做什么。“被人这样称呼没有对我造成什么压力，我只是觉得多了一些责任，就是在一些学术体制建设和文化建设方面。”邵峰说道。

主要研究成果

在这需要说明的一点是，由于邵峰院士挂名的研究论文实在是太多了，其中很多都是合作课题的研究成果。为了方便大家学习邵峰院士科研最精华的部分，本次小编只对其作为末尾通讯的研究进行盘点，并且分为主要的五大板块进行解读。

文献引用与趋势（来源：Scopus）

一、程序性细胞死亡的分子机制

我们可以试想，关于细胞死亡类型不可能只有凋亡和坏死这样简单的答案。随着研究工具和技术的丰富，未来会有更多死亡类型被还原真相。邵峰课题组在2020年开年的2-4月内先后在 Cell 、 Nature 和 Science 上实现大满贯。大满贯本身没什么实际意义，工作solid，开辟新领域，更新认知才是最重要的。 2022年，邵峰院士更是凭借在细胞焦亡领域的原创科学发现获得美国纽约癌症研究所授予的威廉·柯利奖（肿瘤免疫学界顶级大奖）。

1、Gasdermin 蛋白家族的作用

早在 2015 年 ，邵峰团队在 Nature 杂志上揭示了 GasderminD作为炎症性 caspase 底物来执行细胞焦亡的分子机制，重新定义了细胞焦亡，拓展了对于程序性细胞死亡的传统认识。 之后的每一年，邵峰院士都在细胞焦亡领域有新的突破，并陆续阐明了 Gasdermin 家族其他蛋白成员 GSDME 和 GSDMB 的分子机制，开辟了细胞死亡和免疫研究新方向。

2023年3月29日 ， 丁璟珒课题组与邵峰团队 的合作研究在 Natur e在线上发表了题为“ Structural mechanisms for regulations of GSDMB pore-forming activity ”的论文[1]，破解了GSDMB可变剪接调控细胞焦亡活性的分子机理。 这项研究工作清楚地揭示了痢疾杆菌效应蛋白IpaH7.8通过靶向膜打孔结构域的保守识别机制泛素化降解两种焦亡蛋白从而拮抗宿主的免疫防御， 而细胞毒性淋巴细胞介导病原菌感染的靶细胞发生焦亡是一种重要的抗细菌免疫防御机制。

图11 IpaH7.8识别GSDMB的结构基础和GSDMB自抑制的特征

2024年 ， 邵峰团队和丁璟珒课题组 的合作研究在 Science 在线发表，题为" Cleavage-independent activation of ancient eukaryotic gasdermins and structural mechanisms "[2]，揭示了两种来源于低等真核生物的GSDM蛋白通过非蛋白酶切割的新颖方式激活的分子机制。 这两部分工作打破了一直以来认为GSDM蛋白需要蛋白酶切割打开自抑制、激活膜打孔活性的传统认识 ，揭示了低等真核生物中两类只含有膜打孔结构域的GSDM蛋白，分别通过氧化还原调控或配对的分子间相互作用来释放膜打孔活性的全新激活机制， 拓展了对GSDM蛋白进化和功能多样性的机制理解 。

图12 低等真核生物丝盘虫和粗糙脉孢菌编码只含有膜打孔结构域的GSDM蛋白，通过非蛋白酶切割的新颖方式激活膜打孔活性，执行细胞死亡的功能

2、炎症相关细胞死亡机制

2020年4月17日 ， 邵峰团队 在 Science 杂志在线发表题为“ Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells ”的研究论文[3]。该研究发现在细胞毒性淋巴细胞杀伤靶细胞的过程中，细胞毒性淋巴细胞来源的Granzyme A蛋白能够特异地高效激活Gasdermin B (GSDMB) 蛋白，从而导致靶细胞发生细胞焦亡，该分子机制能够促进机体抗肿瘤的免疫反应。 总结来看，这项工作是邵峰课题组长期在焦亡领域耕耘的又一标志性成果，改写了焦亡仅通过Caspase活化的研究定论，在焦亡这一重要的细胞生物学事件中开拓了新的上游通路。 同时，本研究也更新了细胞毒性淋巴细胞诱导靶细胞的死亡类型的陈旧认知。

图13 研究示意图

2021年10月20日 ， 邵峰实验室和刘小云实验室 在 Nature 上合作发表了题为 Shigella evades pyroptosis by arginine ADP-riboxanation of caspase-11 的研究成果[4]。该研究发现福氏志贺菌（Shigella flexneri）通过分泌效应蛋白OspC3介导一种全新的翻译后修饰来抑制caspase-4/11的功能，避免宿主细胞焦亡的发生，从而逃逸了这一重要的天然免疫防御机制对细菌的识别和清除。 该研究不仅揭示了志贺菌——这一重要的肠道病原菌如何逃逸宿主的天然免疫系统，也开辟了蛋白质翻译后修饰领域一个全新的研究方向，堪称邵峰团队在宿主和病原菌相互作用领域又一里程碑式的工作。

图14 S. flexneri通过OspC3阻断胞质LPS诱导的细胞焦亡

二、病原体效应蛋白的分子机制及其对宿主细胞的调控

回国初期，邵峰院士聚焦于细菌的“入侵”——细菌如何感染和破坏宿主防御。他的实验室先后在Science 上发表2篇文章，报道了两种全新的病原菌毒力作用机制，立刻引起国际同行的关注。就在细菌入侵研究“顺风顺水”之时，邵峰在2007年做出了一个令人诧异的决定：转战人体的“反侵略战争”，探讨人体免疫系统抵御细菌的分子机制。

1、蛋白翻译后修饰与功能失调

2007年 ， 邵峰团队 在 Science 杂志上发表题为 “ The Phosphothreonine Lyase Activity of a Bacterial Type III Effector Family ” 的文章[5]。该文章报道了来源于多种三型分泌系统致病病原菌的一个效应分子家族，这类效应分子通过一种新的磷酸化苏氨酸裂解酶（Phosphothreonine Lyase）的活性，能够特异性地、不可逆地去磷酸化宿主MAPK激酶并使其失活。 2014年，该论文被《自然中国》杂志评选为中国大陆和香港的突出科学研究成果。

图1 OspF的磷酸苏氨酸裂解酶活性

2010年 ， 邵峰团队 在 Science 杂志发表题为“ Glutamine deamidation and dysfunction of ubiquitin/NEDD8 induced by a bacterial effector family ”的文章[6]。该文章报道了病原细菌效应蛋白通过直接共价修饰并失活宿主细胞中的泛素和泛素类蛋白从而导致宿主泛素信号通路发生功能紊乱的新的致病机制。 这项研究揭示了一种全新的、通过分泌效应蛋白直接修饰宿主中泛素和泛素类蛋白（NEDD8）从而阻断宿主泛素化通路的病原菌致病机制。

图2 NEDD8脱酰胺与EPEC感染期间Cif诱导的细胞病变效应有关

2011年 ， 邵峰团队 在 Nature 杂志发表题为“ Cysteine methylation disrupts ubiquitin-chain sensing in NF-κB activation ”的文章[7]，文章介绍了研究组在新型NOD样受体分子方面的研究成果，报道了病原细菌效应蛋白阻断宿主炎症信号通路的新调控方式， 这也首次公布了半胱氨酸甲基化作为一种新的翻译后修饰在调节信号转导中所起的关键作用。

图3 半胱氨酸甲基化诱导的TAB2/3泛素链结合缺失有助于NleE抑制宿主NF-κB信号传导

2013年 ， 邵峰团队 在 Nature 杂志发表题为“ Pathogen blocks host death receptor signaling by arginine GlcNAcylation of death domains ”的文章[8]。该文章报道了肠道致病菌毒力效应蛋白NleB家族通过N-乙酰葡萄糖胺单糖基化修饰宿主死亡结构域中一个保守的精氨酸抑制死亡受体介导的炎症和死亡信号通路，促进病原菌在宿主体内的生存和繁殖。 该项研究首次报道病原菌可以直接作用于死亡受体复合物，展示了一种全新的病原菌毒力作用机制，揭示了肠致病大肠杆菌如何通过抑制天然免疫实现在宿主体内有效定殖的分子机制。

图4 通过体内细菌定植所需的NleB GlcNAc转移酶活性破坏几种死亡受体通路

2017年 ， 邵峰团队 在 Nature 杂志在线发表题为“ Ubiquitination and degradation of GBPs by a Shigella effector to suppress host defense ”的研究论文[9]。该论文报道了志贺氏痢疾杆菌分泌的的效应蛋白IpaH9.8通过泛素化并降解宿主细胞内的鸟苷酸结合蛋白(GBP)，来抑制宿主的免疫反应从而促进病原菌在宿主内的生存和增殖。 该研究首次报道了在志贺氏痢疾杆菌感染过程中，IpaH9.8的生理底物是GBP家族蛋白，通过降解GBP来抑制宿主对细菌的清除。

图5 志贺氏痢疾杆菌中的转座子筛选可识别介导hGBP1泛素-蛋白酶体降解的IpaH9.8

2、膜动力学与信号转导

2016年 ， 邵峰团队 在 Nature Microbiology 杂志在线发表题为“ Modulation of membrane phosphoinositide dynamics by the phosphatidylinositide 4-kinase activity of the Legionella LepB effector ”的研究论文[10]。该文章报道了嗜肺军团菌效应蛋白LepB利用全新的磷脂酰肌醇激酶活性，协同该细菌编码的磷脂酰肌醇磷酸酶，共同调节嗜肺军团菌赖以生存的膜泡的成熟。 该研究是第一次发现病原菌效应蛋白具有磷脂酰肌醇激酶活性，是研究胞内磷脂酰肌醇复杂动态变化的一个新工具。同时也预示其它病原细菌也可能分泌具有磷脂酰肌醇激酶的效应蛋白以帮助细菌操控细胞内膜泡运输，促进细菌在宿主内的生存和繁殖。

图6 模型示意图

2019年 ， 邵峰团队 在 Cell 杂志在线发表题为“ A Bacterial Effector Reveals the V-ATPase-ATG16L1 Axis that Initiates Xenophagy ”的文章[11]。研究从沙门氏菌转座子筛选发现异源自噬的抑制蛋白SopF出发， 一方面利用宿主细胞的遗传学筛选鉴定到V-ATPase复合物，另一方面通过ADP-核糖基化蛋白组学鉴定出SopF的修饰底物ATP6V0C ，最终共同证明V-ATPase-ATG16L1的结合介导异源自噬通路。

图7 研究示意图

三、炎症小体的识别与激活

邵峰实验室从2007年开始转型做天然免疫，此前，邵峰实验室研究的是细菌的效应蛋白与细菌感染，对宿主免疫反应或对天然免疫都不太了解。实验室有一半的人转型尝试新的研究方向，历经 4 年才产出了第一个成果。 2011年 在 Nature 杂志发表题为“ The NLRC4 inflammasome receptors for bacterial flagellin and type III secretion apparatus ”的文章[12]。该文章报道了一类存在于巨噬细胞中的先天性免疫受体分子能够直接识别来自病原菌的鞭毛蛋白分子和三型分泌系统的组成蛋白分子进而激活炎症小体介导的巨噬细胞免疫反应。 这项研究首次确立了小鼠的NAIP5分子是感受和识别病原菌鞭毛蛋白分子的胞内免疫受体，同时也确立了整个NAIP家族的NOD样蛋白分子是一类普遍的可以感受不同病原菌分子、进而激活由NLRC4介导的炎症小体的受体分子。

图8 C. violaceum感染研究表明人NLRC4炎性小体通过人NAIP的特异性识别对TTSS针亚基做出反应

2018年 ， 邵峰团队 在 Nature 在线发表了题为“ Alpha-kinase 1 is a cytosolic innate immune receptor for bacterial ADP-heptose ”的研究论文[13]， 首次发现并证明 哺乳动物细胞质内的一个新的激酶分子ALPK1（alpha-kinase 1）可以直接和特异性识别细菌脂多糖LPS（俗称内毒素）合成的前体糖分子ADP-heptose（二磷酸腺苷庚糖），进而激活NF-κB通路介导的天然免疫炎症反应。 这项研究揭示了宿主细胞内的全新激酶受体蛋白ALPK1可以识别细菌来源的ADP-heptose，其代表了一种全新的、保守存在于脊椎动物中的抗细菌天然免疫模式识别通路，这一发现也丰富和改变了人们对LPS相关分子诱导炎症反应的机制。

图9 ADP-Hep 与 ALPK1-NTD 的结合和结合复合物的晶体结构

2023年11月23日 ， 邵峰实验室与丁璟珒实验室 合作在 Nature 上在线发表了题为“ Recognition and maturation of IL-18 by caspase-4 noncanonical inflammasome ”的研究论文[14]。该研究发现白介素-18(IL-18)是半胱氨酸蛋白酶caspase-4/5的底物蛋白，并解析了caspase-4与IL-18复合物的精细三维结构，详细阐明了caspase-4/5特异识别和切割IL-18的分子机理。

图10 caspase-4–pro-IL-18 复合物的结构

四、代谢调控与病原体毒力

2014年 ， 邵峰团队 以 feature article 形式于 Cell Host & Microbe 杂志发表了题为“ An Iron-Containing Dodecameric Heptosyltransferase Family Modifies Bacterial Autotransporters in Pathogenesis ”的研究论文[15]，团队鉴定出一个新型的七碳糖转移酶 (BAHT) 家族，催化AIDA-I和TibA的糖基化修饰，从而实现细菌对宿主细胞的粘附和在小鼠肠道中的有效定植。 该研究首次定义了一类新型的细菌七碳糖转移酶家族，并揭示了革兰氏阴性致病菌在宿主体内有效定植的全新分子机制。该研究也为抗生素治疗细菌感染的替代途径——抗粘附治疗提供了新的理论指导。

图15 研究示意图

五、新工具与实验技术开发

2020年3月11日 ， 北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院邵峰实验室和北京大学化学与分子工程学院应用化学系刘志博实验室 合作在 Nature 杂志在线发表题为“ A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis ”的研究论文[16]。该项研究通过在肿瘤原位可控激活细胞焦亡， 首次揭示 细胞焦亡可高效诱导机体产生抗肿瘤免疫活性。 总的来说，研究人员开发的基于Phe-BF3脱硅反应的生物正交系统是一种强大的化学生物学工具。

图16 实验设计图

写在最后

作为七零后的“海归”科学家，他是为中国“原创性”科研添砖加瓦的拓荒者；作为年轻的院士，他是为中国科研体制改革献计献策的建言者。爱国的坐标，也无外乎于此。

“除了陪伴家人、打打乒乓球，我没有更多的业余生活。”邵峰说，“我并不觉得这样的生活枯燥。我们总在发现新的东西，一点点接近生命的真相——这是科学研究最有吸引力的地方。”

参考文献：

[1]Zhong X, Zeng H, Zhou Z, Su Y, Cheng H, Hou Y, She Y, Feng N, Wang J, Shao F, Ding J. Structural mechanisms for regulation of GSDMB pore-forming activity. Nature. 2023 Apr;616(7957):598-605. doi: 10.1038/s41586-023-05872-5. Epub 2023 Mar 29. PMID: 36991125.

[2]Li Y, Hou Y, Sun Q, Zeng H, Meng F, Tian X, He Q, Shao F, Ding J. Cleavage-independent activation of ancient eukaryotic gasdermins and structural mechanisms. Science. 2024 May 17;384(6697):adm9190. doi: 10.1126/science.adm9190. Epub 2024 May 17. PMID: 38662913.

[3]Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y, Wang Y, Li D, Liu W, Zhang Y, Shen L, Han W, Shen L, Ding J, Shao F. Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells. Science. 2020 May 29;368(6494):eaaz7548. doi: 10.1126/science.aaz7548. Epub 2020 Apr 16. PMID: 32299851.

[4]Li Z, Liu W, Fu J, Cheng S, Xu Y, Wang Z, Liu X, Shi X, Liu Y, Qi X, Liu X, Ding J, Shao F. Shigella evades pyroptosis by arginine ADP-riboxanation of caspase-11. Nature. 2021 Nov;599(7884):290-295. doi: 10.1038/s41586-021-04020-1. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34671164.

[5]Li H, Xu H, Zhou Y, Zhang J, Long C, Li S, Chen S, Zhou JM, Shao F. The phosphothreonine lyase activity of a bacterial type III effector family. Science. 2007 Feb 16;315(5814):1000-3. doi: 10.1126/science.1138960. Erratum in: Science. 2007 Jul 6;317(5834):43. PMID: 17303758.

[6]Cui J, Yao Q, Li S, Ding X, Lu Q, Mao H, Liu L, Zheng N, Chen S, Shao F. Glutamine deamidation and dysfunction of ubiquitin/NEDD8 induced by a bacterial effector family. Science. 2010 Sep 3;329(5996):1215-8. doi: 10.1126/science.1193844. Epub 2010 Aug 5. PMID: 20688984; PMCID: PMC3031172.

[7]Zhang L, Ding X, Cui J, Xu H, Chen J, Gong YN, Hu L, Zhou Y, Ge J, Lu Q, Liu L, Chen S, Shao F. Cysteine methylation disrupts ubiquitin-chain sensing in NF-κB activation. Nature. 2011 Dec 11;481(7380):204-8. doi: 10.1038/nature10690. PMID: 22158122.

[8]Li S, Zhang L, Yao Q, Li L, Dong N, Rong J, Gao W, Ding X, Sun L, Chen X, Chen S, Shao F. Pathogen blocks host death receptor signalling by arginine GlcNAcylation of death domains. Nature. 2013 Sep 12;501(7466):242-6. doi: 10.1038/nature12436. Epub 2013 Aug 18. PMID: 23955153.

[9]Li P, Jiang W, Yu Q, Liu W, Zhou P, Li J, Xu J, Xu B, Wang F, Shao F. Ubiquitination and degradation of GBPs by a Shigella effector to suppress host defence. Nature. 2017 Nov 16;551(7680):378-383. doi: 10.1038/nature24467. Epub 2017 Oct 11. PMID: 29144452.

[10]Dong N, Niu M, Hu L, Yao Q, Zhou R, Shao F. Modulation of membrane phosphoinositide dynamics by the phosphatidylinositide 4-kinase activity of the Legionella LepB effector. Nat Microbiol. 2016 Dec 12;2:16236. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.236. PMID: 27941800.

[11]Xu Y, Zhou P, Cheng S, Lu Q, Nowak K, Hopp AK, Li L, Shi X, Zhou Z, Gao W, Li D, He H, Liu X, Ding J, Hottiger MO, Shao F. A Bacterial Effector Reveals the V-ATPase-ATG16L1 Axis that Initiates Xenophagy. Cell. 2019 Jul 25;178(3):552-566.e20. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.007. Epub 2019 Jul 18. PMID: 31327526.

[12]Zhao Y, Yang J, Shi J, Gong YN, Lu Q, Xu H, Liu L, Shao F. The NLRC4 inflammasome receptors for bacterial flagellin and type III secretion apparatus. Nature. 2011 Sep 14;477(7366):596-600. doi: 10.1038/nature10510. PMID: 21918512.

[13]Zhou P, She Y, Dong N, Li P, He H, Borio A, Wu Q, Lu S, Ding X, Cao Y, Xu Y, Gao W, Dong M, Ding J, Wang DC, Zamyatina A, Shao F. Alpha-kinase 1 is a cytosolic innate immune receptor for bacterial ADP-heptose. Nature. 2018 Sep;561(7721):122-126. doi: 10.1038/s41586-018-0433-3. Epub 2018 Aug 15. PMID: 30111836.

[14]Shi X, Sun Q, Hou Y, Zeng H, Cao Y, Dong M, Ding J, Shao F. Recognition and maturation of IL-18 by caspase-4 noncanonical inflammasome. Nature. 2023 Dec;624(7991):442-450. doi: 10.1038/s41586-023-06742-w. Epub 2023 Nov 22. PMID: 37993714.

[15]Lu Q, Yao Q, Xu Y, Li L, Li S, Liu Y, Gao W, Niu M, Sharon M, Ben-Nissan G, Zamyatina A, Liu X, Chen S, Shao F. An iron-containing dodecameric heptosyltransferase family modifies bacterial autotransporters in pathogenesis. Cell Host Microbe. 2014 Sep 10;16(3):351-63. doi: 10.1016/j.chom.2014.08.008. PMID: 25211077.

[16]Wang Q, Wang Y, Ding J, Wang C, Zhou X, Gao W, Huang H, Shao F, Liu Z. A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis. Nature. 2020 Mar;579(7799):421-426. doi: 10.1038/s41586-020-2079-1. Epub 2020 Mar 11. PMID: 32188939.

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