本文介绍了近年来在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，免疫治疗逐渐由晚期向早期探索，特别是围术期治疗的发展。文章重点关注了郭洪波教授对NSCLC围术期免疫治疗模式变革、RATIONALE-315研究结果、多学科诊疗模式（MDT）的价值以及未来探索方向的解读。内容包括NSCLC围术期治疗的意义、RATIONALE-315研究的关键数据、MTD在肺癌治疗中的重要性，以及围术期免疫治疗的挑战和未来研究方向。
近年来，NSCLC围术期免疫治疗取得了重要进展，包括新辅助和辅助治疗的模式变革。目前大部分初诊的NSCLC患者只有手术机会，但即使手术，仍有很高的复发风险。因此，围术期免疫治疗至关重要，旨在提高手术患者的长期生存，把部分没有手术机会的患者变成可手术患者，增加手术的获益人群。
RATIONALE-315研究是替雷利珠单抗联合化疗用于可切除II-III期NSCLC新辅助+辅助治疗的随机双盲III期临床研究。该研究取得了MPR和EFS双终点阳性，关键数据达到历史新高，包括手术率达到84.1%，超越了同类Ⅲ期临床研究。
MDT在肺癌治疗中越来越重要，通过多学科协作，为肺癌患者提供最佳治疗方案。在面临学术争议时，可以通过参与研究和临床实践解决，同时鼓励患者参与临床试验获得新的治疗方法。
围术期免疫治疗面临探索生物标记物筛选免疫治疗获益人群和探索新的靶点联合方案等挑战。未来发展方向包括探索新的生物标志物预测免疫治疗疗效，以及免疫联合其他药物的探索。患者积极参与临床研究是获得新治疗方法的重要途径。
近两年来，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，免疫治疗逐渐由晚期向早期探索，为患者带来了围术期治疗的选择以及新的治愈希望。其中，RATIONALE-315研究是替雷利珠单抗联合化疗用于可切除II-III期NSCLC新辅助+辅助治疗的随机双盲III期注册临床研究，研究已取得MPR和EFS双终点阳性，并于2023 ESMO及2024 ESMO Virtual Plenary先后公布结果，多项关键数据达到历史新高。为此，肿瘤资讯邀请到
山东省肿瘤医院郭洪波教授
详尽解读研究结果，思考及展望肺癌围术期免疫治疗领域的未来发展。
主任医师、硕士生导师
山东大学博士、天津医科大学博士后
斯坦福大学医疗中心胸心外科访问学者
中国医师协会胸外科分会委员
山东省抗癌协会胸部肿瘤分会主任委员
山东省医师协会肺结节精准诊疗分会副主委
AME2017国际胸腔镜手术视频大赛中荣获最佳实力奖
获2021山东省卫健委“责任耀齐鲁”责任医者称号
“新辅助+辅助”全程免疫为NSCLC围术期治疗增添利器
Q1. 刚刚过去的2023年是NSCLC围术期免疫治疗收获颇丰的一年，多项NSCLC“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的III期研究公布结果，请您分享NSCLC围术期治疗模式变革的意义和对临床实践带来的改变？
郭洪波教授：
目前仅20%-30%初诊的NSCLC患者具有手术机会，意味着大部分患者在治疗前失去了手术机会。80%-90%的I期患者可以通过手术达到治愈，而II-IIIA期的患者，即使接受了根治性的手术切除，仍然有超过50%的II期和高达60%的IIIA期患者在5年内死于疾病进展，这就带来两个问题，第一个是如何进一步提高手术患者的长期生存；第二个是如何把部分没有手术机会的患者变成可手术患者，增加手术的获益人群；因此，NSCLC围术期治疗至关重要。
近一年来NSCLC围术期免疫治疗研究相继开花结果，主要分为三种模式，一种是术前免疫“攻坚战”，术后不做辅助治疗，以CheckMate-816研究为代表；第二种是与过去传统辅助治疗一样，术后免疫治疗一年，以IMpower-010和KEYNOTE-091研究为代表；第三种是目前大多数专家学者认可的“三明治”疗法， 手术前要做新辅助免疫，缩瘤降期后进行手术，术后进行一年的免疫巩固，这种治疗模式是当前的主流，布局的临床试验也最多，2023年公布的多项临床数据均为新辅助+辅助的全程免疫治疗模式。我们重点关注两个疗效评估指标，一个是手术前要达到的近期疗效，肿瘤杀伤和缩瘤降期的程度，体现在病理缓解（完全病理缓解pCR、主要病理缓解MPR）。另一个是术后的远期疗效，需要对研究人群进行至少2-3年的随访，观察复发和死亡的情况，获得与疾病复发相关的EFS数据和总生存OS数据。近期和远期两个指标的评估，为我们临床选择药物和治疗模式奠定了基础。我们不再像以前只有手术、放疗、化疗这三剑客，靶向和免疫时代下，大多数可手术的肺癌患者能够取得相对好的疗效，一定是基于新的治疗方法的出现，为更多的可手术的肺癌患者带来了新的生存机会。
RATIONALE-315研究全面刷新围术期免疫治疗关键数据
Q2. RATIONALE-315研究的亮眼数据在2023 ESMO公布后引起了广泛的关注，又于2024年2月15日再次荣登ESMO Virtual Plenary，以口头报告形式重磅公布EFS结果，请您谈谈RATIONALE-315研究结果有哪些值得关注的亮点？
郭洪波教授：
RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。
图1 RATIONALE-315研究设计
RATIONALE-315研究纳入的是II到IIIA期患者，这部分患者整体预后较差，术后有较高的复发率，是辅助治疗或新辅助治疗的最佳人群。本研究采用夹心饼模式，即术前新辅助+术后辅助，主要终点包括MPR率和EFS。
新辅助阶段我们称之为“攻坚战”
，RATIONALE-315研究的新辅助阶段前瞻性地采用了3-4个周期替雷利珠单抗联合化疗方案，通过3-4个周期的新辅助免疫治疗，让“攻坚战”充分且持久地消灭一波“敌人”，灵活的周期选择可以在缩瘤降期的同时充分满足临床中选择最佳手术时机的需求；
手术相当于“攻坚战”之后的“歼灭战”
，新辅助治疗之后的残余病灶可以通过手术进行切除；
辅助治疗阶段，我们叫做“剿灭战”
，进一步巩固“攻坚战”和“歼灭战”的疗效。RATIONALE-315研究辅助阶段创新性的采用了替雷利珠单抗400mg Q6W 8周期方案，这样的治疗剂量和时长优化，既可以延长用药的间隔，让患者得到更持久的康复，还可以缩短总体接受治疗的时间，进一步提高患者的依从性和生活质量。在设计用药方案的时候，考虑到患者的便利性，我们的患者更乐于接受这种方式的治疗，这也是RATIONALE-315研究的一个特点。
去年ESMO大会公布了RATIONALE-315研究的关键数据，这也是我们国内原研的药物在全世界发出了中国的好声音。刷新历史纪录的数据令人印象深刻。替雷利珠单抗联合化疗组
pCR率高达41%
，这是目前在所有的试验中最高的一项数据，表明替雷利珠单抗这个药物足够强大；
MPR提升至56%
，较对照组（15%）显著提高了41%，亦达到同类研究最高水平。
图2 NSCLC围术期免疫治疗III期研究病理缓解率汇总
刚刚过去的2月里，RATIONALE-315研究EFS结果在2024 ESMO Virtual Plenary会议上重磅公布，此次期中分析结果显示，替雷利珠单抗+化疗围术期治疗
显著降低患者疾病进展/复发/死亡风险达44%(HR=0.56)
，在鳞癌（EFS HR: 0.56）和非鳞癌（EFS HR: 0.64）患者、II期（EFS HR: 0.47）和III期（EFS HR: 0.62）患者中均看到与总人群一致的获益趋势。中位随访时间22.0个月，OS数据尚不成熟，但已显示出
同类研究最优OS获益趋势，HR=0.62，
这极有可能得益于新辅助阶段史上最高pCR率及MPR率与患者生存获益之间的转化。
图3 RATIONALE-315研究ITT和亚组人群 EFS结果
RATIONALE-315研究的手术率同样值得关注的亮点，
手术率达到84.1%
，超越了目前同类Ⅲ期临床研究，其中因疾病进展或不良反应取消手术的比例仅为5.4%，也是同类研究中最低，最大化患者接受根治性手术的机会，有效降低医生和患者的治疗顾虑。
RATIONALE-315研究全面刷新围术期免疫治疗关键数据，我们也期待后续更长时间的随访，更高的病理缓解将为患者带来更好的长期生存获益。目前，
NMPA已受理替雷利珠单抗联合化疗用于可切除NSCLC围术期治疗的上市申请
，期待适应症早日获批，惠及中国患者。同时，我们也欣喜地获悉
替雷利珠单抗获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）上市许可的积极意见，支持其用于治疗非小细胞肺癌患者
，这意味着替雷利珠单抗晚期NSCLC适应症有望得到欧盟全线获批，成为首个海外获批NSCLC适应症的国内自主研发的PD-(L)1单抗，不仅让国内患者以惠民价格使用国际品质的好药，也将进一步惠及全球患者。
Q3. 多学科专家的MDT模式在肺癌的治疗中越来越重要，请您分享一下MDT诊疗模式对于早期NSCLC围术期治疗的价值？
郭洪波教授：
MDT即多学科诊疗模式，通过多学科协作的组织形式把临床医生的宝贵经验和规范指南进行有效的结合。我们医院的MDT有两种常见形式，一种是线上会诊，所有临床专家通过线上对患者进行治疗指导，最后由一名专家综合全体专家的治疗意见给出治疗方案。另一种是面对面的形式，多学科专家线下面对面的交流和讨论，最终形成治疗意见。当然，在MDT过程中遇到目前没有明确标准，存在争议的学术问题一般有两种解决思路，第一种由学术上相对更有经验，治疗上更有权威的专家给出指导性意见，最终的治疗还是需要回归到临床实践中去；第二种模式是参与临床研究，MDT催生了临床研究，既然是尚未解决的问题，必须用科学的方法来处理，可以从新药研发和临床研究中寻求解决，我们也鼓励患者参与到合适的临床试验中获得新的治疗方法。MDT不仅对于肺癌围手术期的治疗，甚至整个肿瘤治疗都是非常重要的环节，未来很多临床问题可能就是通过MDT，在思维碰撞中产生新的治疗思路，这就是MDT的重要价值。
