在静息状态下，
经典树突状细胞
（
cDCs
）
具备较强的吞噬能力，但由于其激活T细胞的能力有限，通常被认为是功能不完全成熟的细胞
【1】
。然而，当这些细胞迁移至
引流淋巴结
（
dLNs
）
并摄取细胞相关抗原后，它们会经历显著的分子转变，获得抗原呈递功能。这一过程既在稳态条件下进行，也会在炎症环境中发生，涉及多种机制，包括细胞骨架调控迁移、黏附分子促进与 T 细胞的相互作用、以及 MHC I/II协同刺激配体而增强抗原呈递与 T 细胞激活。同时，抑制性检查点和促凋亡分子帮助限制潜在的自体炎症，而由 cDCs 分泌的细胞因子则在引导 T 细胞分化中起着重要作用
【2, 3】
。
稳态条件下，
cDCs 的成熟主要是由摄取细胞碎片所触发的
，且这一过程并不依赖于炎症小体激活、MyD88-干扰素-β诱导适配器
（TRIF）
信号通路或 IL-1R1 信号
【4】
。然而，在炎症环境中，cDCs 可以通过其 Toll 样受体
（TLRs）
或其他细胞因子受体的激活实现成熟，进而表达成熟标志物并分泌免疫原性细胞因子。这些细胞因子不仅调节邻近免疫细胞
（包括 T 细胞）
的表型，还通过直接与 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的相互作用，为 T 细胞的启动、激活和调节提供了基础。尽管关于炎症环境下 cDC 成熟的调控机制已有大量研究，但在
稳态条件下驱动 cDC 内源性成熟的分子机制目前仍不甚清楚
。
近日，西奈山伊坎医学院
Miriam Merad
实验室等合作在
Nature Immunology
杂志发表了文章
Cholesterol mobilization regulates dendritic cell maturation and the immunogenic response to cancer
，发现
cDCs 在摄取死细胞后，通过从细胞碎片中摄取胆固醇并激活胆固醇合成，促进了脂筏结构的形成，从而增强成熟标志物的表达并稳定免疫受体信号的传导。此外，酪氨酸激酶受体 AXL 能够通过抑制胆固醇合成和转运来调节胆固醇代谢，其缺失或抑制能够显著增强 cDC 成熟，对免疫疾病中的 cDC 功能具有重要影响
。
本研究揭示了胆固醇动员在cDCs成熟中的关键调控作用，并明确了AXL作为影响cDC成熟的重要靶点。
通过分析转录组和单细胞测序数据，作者发现
成熟的 cDCs 会表达一套特定的 mRNA 程序，其中与胆固醇合成和运输相关的基因显著上调
。实验验证表明，
成熟 cDCs 通过摄取细胞碎片以及激活内源性合成积累胆固醇，而这一积累是其成熟的关键驱动因素
。激活胆固醇外排或阻断胆固醇合成与运输都会显著抑制 cDC 成熟，而补充胆固醇合成底物则促进其成熟。此外，TLR 信号诱导的 cDC 成熟同样依赖于胆固醇代谢，进一步证实了
胆固醇代谢通路在稳态与炎症条件下决定cDCs成熟的关键作用
。
成熟的 cDCs 中，细胞膜脂质纳米结构域
（lipid nanodomains）
显著富集，而胆固醇耗竭或运输阻滞会显著抑制这些结构域的形成。这些脂质纳米结构域的组装依赖于胆固醇水平的高低，尤其是通过 NPC1 介导的胆固醇运输。此外，这些结构域对 cDC 成熟标志物的表达至关重要，缺失这些结构域会抑制 IFN-γ 受体和 MHC II 类分子等标志物的功能性表达，但对其他不依赖于胆固醇的受体功能无显著影响。
成熟的 cDC 利用胆固醇组装脂质纳米结构域，这进一步体现了胆固醇在 cDCs 成熟过程中从代谢到结构调控的重要性
。
鉴于细胞碎片摄取所触发的cDC成熟具有胆固醇依赖性，作者推测与凋亡细胞清除相关的细胞表面传感器
（cell surface sensor）
可能是cDC成熟过程中胆固醇转运的调控因子。研究发现，与其他摄取抗原后下调的吞噬受体不同，酪氨酸激酶受体 AXL 在成熟的 cDC 中仍保持高表达。
AXL 的缺失会导致胆固醇储备的增加
，并通过促进脂质纳米结构域的形成，稳定 MHC-II 和 IFN-γ 受体，从而增强信号传导和免疫反应。进一步的验证显示，NPC1 是胆固醇调控的关键介质，其功能异常会抑制 AXL 缺失对 cDC 成熟的促进作用。此外，AXL 缺失的 cDC 能够分泌更多的免疫刺激因子 IL-12，增强了其免疫原性。因此，
AXL通过限制胆固醇的动员和转运，充当了cDC成熟的 “检查点”
。
最后，作者利用人类 cDC 体外培养系统
（由 CD34+ 脐带血细胞生成）
探究了上述体内和体外研究结果与人类 cDC 生物学功能的相关性。作者发现类似于小鼠模型中细胞碎片诱导的cDC 成熟机制，向人类未成熟 cDC1 细胞提供细胞碎片同样能够诱导其成熟。此外，成熟的人类 cDC1 细胞中与胆固醇合成相关的酶、成熟标志物以及 AXL 的表达均显著上调。且抑制NPC1活性能够显著降低cDC成熟标志物的表达，并降低了成熟 cDC 交叉呈递肿瘤抗原给 CD8+ T 细胞的能力。因此，
胆固醇动员也是调控人类 cDC成熟以及免疫原性反应的关键因素
。
综上所述，本研究发现
胆固醇代谢
（由细胞碎片摄取和从头合成）
通过促进脂质纳米结构域的形成，促进了cDC的成熟和免疫受体信号的稳定。此外，酪氨酸激酶受体 AXL 是调节 NPC1 依赖性脂质纳米结构域构建的关键因子，其缺失会增促进cDC 的成熟并提升抗肿瘤免疫反应，表明AXL 是调控cDC成熟与功能的潜在关键靶点。
https://doi.org/10.1038/s41590-024-02065-8
制版人：十一
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