为什么欧洲只有20种细胞和基因疗法？

不过，自2020年以来，欧洲药品管理局（EMA）在批准先进治疗药物（ATMPs）方面确实取得了显著进展，ATMPs是欧洲对细胞和基因疗法的监管称呼。最近的例子包括2024年2月Casgevy获得有条件上市许可，以及2024年7月Durveqtix获批。

尽管如此，欧洲似乎仍落后于美国。这背后的原因是什么？过去几年情况又如何演变？

欧洲的细胞和基因疗法现状究竟如何？

目前，欧洲有超过250项细胞和基因疗法的临床试验正在进行，但仅有20种疗法获批上市。实际上，共有27种疗法获得EMA批准，但其中7种已从市场撤回。

欧洲批准的先进治疗药物（ATMPs）

尽管从表面上看，这一批准数量似乎令人失望，但实际上，期望过早看到成果似乎有些操之过急——许多相关技术都是全新的，多年前的发现如今才刚刚进入市场。例如，2016年获批的Strimvelis研发耗时超过20年，而2009年获批的Chondrocelect从其开发商TiGenix成立到获批也花了9年时间。

Er-Kim的首席执行官（CEO）Cem Zorlular指出，必须认识到大多数基因疗法虽然效果显著，但成本高昂，主要用于解决棘手的未满足医疗需求。因此，决定个别治疗路径的最重要因素是未满足的患者需求。

“相比之下，在欧洲，非必要的基因疗法总是会失败，因为欧洲历来只接受在渐进式创新基础上的适度溢价，而且只有在有强有力的比较数据支持时才会接受。因此，对于那些患者病情可改善且已有成熟标准治疗方案的疾病，坚持使用基因疗法可能始终是一个无法启动的项目，或者只能以更低的价格实施。相反，对于那些基因疗法是唯一选择的疾病，这些疗法在欧洲往往表现良好。”Zorlular解释道。

如果时间跨度还不够令人望而却步，那么研发（R&D）过程也会迅速耗尽资金。大部分投资都用于满足监管机构设定的质量、安全性和有效性标准。这一步骤似乎是开发者面临的最大挑战之一。

事实上，当欧洲首次发布ATMPs的法规时，似乎监管机构和研究人员之间存在不同的理解。“2007年，欧盟出台了先进疗法的新法规，这又给研发增加了更多令人沮丧的年头。”Holoclar的开发者之一Graziella Pellegrini说，Holoclar是首批获得EMA批准的ATMPs之一。“似乎我们不得不一切从头开始。”

欧洲与美国、EMA与FDA的比较

EG 427的创始人兼董事总经理Phillippe Chambon指出，再生医学联盟的报告显示，欧洲和美国在细胞和基因疗法（CGT）公司的资金方面存在巨大差距。

“尽管欧洲有581家细胞和基因疗法开发商，而北美有1,230家，但欧洲的资金水平明显偏低。在2024年的前三个季度，美国的细胞和基因疗法公司获得了118亿美元的资金，几乎是欧洲筹集的20亿美元的六倍，相当于每个开发商的资金几乎是欧洲的三倍。”

Chambon认为，这一资金差距反映了2023年的趋势，凸显了欧洲开发商在获取对这一领域创新和增长至关重要的资本方面所面临的持续挑战。“特别是从公开市场来看，这一差距更为明显，这也证实了在欧洲培育更多新的‘领军企业’的困难。”Chambon补充道。

在监管方面，两个框架都旨在平衡创新与安全性和有效性，但在术语、分类、监管互动、审批途径以及制造和商业化要求方面存在差异。

BioIVT细胞和基因疗法副总裁Parijat Jain表示：“这些差异显著影响了这些疗法的市场准入，欧盟通常有一个更详细的分类系统，与美国相比，可能对审批的要求更为严格，而美国则有更统一的报销政策，且与欧洲相比，管辖复杂性更少。”

Er-Kim商业运营负责人Buse Baran也认为，两个机构的方法存在根本性差异。“欧盟的方法被视为更为谨慎，更注重长期风险评估以及在多样化监管环境中的协调。而美国则通过简化流程，特别是针对那些解决未满足医疗需求的疗法，促进更快的市场准入。”

尽管EMA正在努力为每个欧盟成员国集中审批，但每个国家都有自己的监管机构，这会延迟获批后的商业化进程。相比之下，FDA的流程要简单得多。

Chambon指出，EMA正在采取积极措施，在欧洲层面协调和简化监管流程，2022年采用的临床试验法规（CTA）就是一个显著的例子，它统一了审批程序。

然而，仍有很长的路要走。“这仍然是一个试图调和各成员国之间重大差异的集中渠道，而各成员国最终仍保留监管权。这种分散的方法对于细胞和基因疗法来说尤其成问题，这是一个仍然新兴且快速发展的领域，需要监管机构处于科学专业知识的前沿。”Chambon说。

值得庆幸的是，这种情况可能会有所改变，因为FDA和EMA正朝着未来更多的合作迈进。FDA生物制品评估与研究中心（CBER）主任Peter Marks强调了两个机构之间增加合作以简化创新疗法监管流程的潜力。他指出，两个机构之间正在进行的联合审查程序是一个重要的进步。

这种合作可以为其他国际监管机构树立榜样，创造统一标准和流程的机会。Marks还提出了建立全球注册表的想法，这可能简化并统一全球的监管工作，有望加速多个地区的疗法获批。对于细胞和基因疗法等新兴领域，这种合作尤其相关，全球统一的指导方针可以减轻公司的开发负担，同时确保患者安全和治疗效果。

如果监管工作如此复杂，为何还有这么多撤回？

回到顶部 对于细胞或基因疗法来说，进入市场似乎已经够复杂了，但事情并没有到此为止。由于安全问题，或者公司没有申请（并支付）在五年后续期市场授权，EMA仍然可以撤回市场申请。

这就是Glybera的情况，它是欧洲首个获批的基因疗法。其开发商uniQure在该疗法在欧洲商业失败以及进入美国市场困难后，决定不再续期其市场授权。由于目标市场非常小，且价格高达一百万欧元，它在2012年成为最昂贵的治疗方法，很难说服政府和私人保险公司为其买单。

事实上，在获批后，只有一个人接受了Glybera治疗。为其开具处方的医生Elisabeth Steinhagen-Thiessen与德国当局和保险公司进行了长时间的斗争，才让他们为治疗买单。在撤回后，剩下的三剂以每剂一欧元的价格提供给了患者。

细胞和基因疗法的一个巨大挑战是，它们通常针对的是影响极少数患者的疾病。“制药公司对罕见病这种无利可图的疾病兴趣不大。”Pellegrini评论道。

以Strimvelis为例，其目标疾病是一种罕见的遗传性免疫缺陷病（ADA-SCID），欧洲每年大约有14人，美国每年大约有12人被诊断出患有这种疾病。相比之下，Holoclar的情况要好一些，欧洲每年大约有1,000人符合资格——烧伤受害者失明但眼睛没有被严重破坏。然而，这离重磅炸弹药物还差得远。

也有例外，例如Amgen的Imlygic，这是一种2015年获批用于治疗晚期黑色素瘤的疗法，欧盟每年有超过56,000例新病例。

可以说，大多数撤回都是基于商业原因，而非安全问题。这表明，获得EMA批准并不能保证商业可行性——产品仍可能是一个经济失败。

欧洲细胞和基因疗法的未来是什么？

不幸的是，欧洲细胞和基因疗法的现状正促使一些欧洲公司优先考虑美国市场。“如果没有重大变化，欧盟成立的公司将继续将开发重点放在美国市场，并在那里寻求搬迁和大规模融资。这一趋势继续破坏了欧洲生物技术行业内的增长和成功循环，限制了其建立具有全球竞争力的生态系统潜力。”Chambon说。

Chambon还认为，将基因疗法仅视为罕见病的可行治疗手段这种当前的看法已经过时。“由于基因疗法历史上制造成本高昂，导致在欧洲医疗体系内定价面临挑战，基因疗法常常被误认为只适用于罕见病。”他认为，将广泛疾病和基因疗法结合起来或许是一个发展方向。

Zorlular也同意欧洲的思维方式需要改变。“欧洲的市场准入，以及在一定程度上其监管模式，旨在从有效性和成本效益的角度‘无过错’。其理念是避免‘浪费’资金在那些不能确定会奏效的事情上。创新和促进创新的一个共同原则是会存在一些风险和浪费。因此，欧盟应该寻求在其创新方法中促进更多的冒险精神。如果这种冒险精 神的转变发生，可能会推动许多战术性的变化。”

为了跟上美国的步伐，欧洲 需要做出改变，但欧洲是否准备好甚至愿意做出这些改变呢？还是会继续保持其更为谨慎的方法？只有时间才能揭晓。

参考资料： https://www.labiotech.eu/in-depth/cell-gene-therapy-europe/