【GeneThinkTank】从0到1：脑胶质瘤领域重要基因的发现历程

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上期我们给大家介绍了分子分型在胶质瘤诊疗中的重要性，其中在胶质瘤分型及预后中起到最重要作用的—— IDH 基因 ，就是由 美国杜克大学讲席教授、泛生子首席科学家阎海教授 发现的。

在此之后，阎海教授带领着团队接连在脑肿瘤基因组学领域取得了一系列的研究成果。

本期我们将沿着阎教授的研究历程，为大家揭开胶质瘤几个重要基因的神秘面纱。

IDH1/2 （异柠檬酸脱氢酶基因）

阎海教授团队首次在胶质母细胞瘤中发现 IDH1 突变，在胶母患者中突变概率为12%（18/149）。突变患者偏年轻化，多为继发胶质母细胞瘤，生存期较长。

图1 IDH1 不同突变状态下的生存率

如图1所示， IDH1 突变型胶质母细胞瘤患者总生存期与野生型差异显著： IDH1 突变型平均生存期为3.8年，而野生型仅为1.1年。

IDH1 突变的发现，为胶质母细胞瘤分型及预后判断拉开了新的帷幕。

随后阎海教授团队再接再厉，对 IDH1/2 基因在不同类型的胶质瘤中进行了分析，发现：

• IDH1/2 突变在不同类型的恶性胶质瘤中均有分布， IDH1 的132位氨基酸突变发生在超过70%的II/III级星形和少突胶质瘤中，亦见于继发性胶母中；

• 不携带 IDH1 突变的肿瘤通常会伴随 IDH2 的R172位氨基酸突变；

• IDH 突变的患者比 IDH 野生型预后较好，如图2所示。

图2 IDH 不同突变状态下的生存率

鉴于 IDH 在胶质瘤分型和预后方面的关键作用，其被相继写入《中国胶质瘤中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）》《WHO中枢神经系统肿瘤分类指南（2016）》《NCCN中枢神经系统肿瘤指南（version I, 2016及2017）》，成为胶质瘤分型与预后判断必检项目。

CIC/FUBP1 （果蝇 capicua 同源基因/远端上游元件结合蛋白1基因）

少突胶质瘤致病基因之谜长久以来困扰着医学研究者，阎海教授团队针对这个谜题对少突胶质瘤进行了全基因组测序，发现了位于1号染色体短臂（1p）上的 FUBP1 基因突变及位于19号染色体长臂的 CIC 基因突变。

将其在更多的少突胶质瘤中进行验证，发现58%的少突胶质瘤含有以上突变并且导致相应蛋白的短截。

为进一步验证上述基因突变与少突胶质瘤的特意关系，将92种非少突类型的神经肿瘤和206种非神经系统肿瘤进行基因测序后，发现没有 FUBP1 或 CIC 的短截突变。

以上研究结果揭示了少突胶质瘤染色体1p/19q共缺失在基因层面上的重要改变—— FUBP1 基因与 CIC 基因突变，在少突胶质瘤的生物学及病理学的方面影响深远。

ATRX （X连锁地中海贫血/智力低下综合征基因）

阎海教授团队通过对 ATRX、CIC、FUBP1 基因在不同分型的胶质瘤中的突变频率及相应的临床特征进行分析，发现：

• ATRX 基因在II-III级星形（71%）、少突（68%）、继发胶母（57%）中突变频率较高，且伴随 IDH 突变及端粒替代延长（ALT）表型协同出现；

• CIC、FUBP1 基因在少突胶质瘤（分别为46%，24%）中突变频率较高，而在星形及少突星形（<10%）中突变频率较低。

据此，将其分成三种类型 IDH1/ATRX (I-A)和 IDH1/CIC/FUBP1 (I-CF)以及其它型（I-X），如图3所示，I-CF型患者的中位生存期（96个月）显著长于I-A型患者（51个月）和I-X型患者。在间变星形中I-A型患者的中位生存期显著长于I-X型患者。

图3 不同分子分型下的生存率

这是继 IDH 后分子检测在指导分型和预后方面的又一重要突破。

TERT （端粒酶反转录基因）

端粒长度维持是肿瘤细胞能够不断增殖的原因之一，主要由 ATRX 基因和 TERT 基因调控。

为阐明后者在不同类型肿瘤中的作用，阎教授团队对60种共计1230份肿瘤样本进行了测序分析，发现可通过 TERT 启动子突变频率高（>15%）或低（<15%）将不同肿瘤分成两大类， TERT 启动子突变率较高的9种肿瘤均来自更新速率低的组织，这9种肿瘤包括 原发性胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、髓母细胞瘤 ，如图4所示（红框中为top 9）。

图4 TERT 启动子在不同癌种中突变频率

如上图， TERT 启动子在成人胶母中突变率较高（82%），且远高于其他类型胶质瘤 。

图5 胶质瘤不同类型的重要分子突变图谱

不同的 TERT、ATRX、IDH 等重要基因的突变组合像开启不同类型胶质瘤的钥匙，分子鉴定可打开不同类型胶质瘤的大门，并将病理模糊的少突星形胶质瘤进一步准确分型，是辅助诊断的有力工具。