《自然·医学》：清除Aβ，小胶质细胞是关键！科学家分析阿尔茨海默病患者脑组织，找到清除Aβ的关键小胶质细胞

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β淀粉样蛋白（Aβ）一直是针对阿尔茨海默病（AD）新药的重点靶点。针对Aβ，我们已经有了仑卡奈单抗等有针对性的药物。

不过，临床试验中尝试的各种新药，也存在着高危副作用的风险，了解Aβ清除过程中发生了什么，有助于我们避免致命的不良反应。

近日，《自然·医学》杂志发表了来自美国西北大学科研团队的论文，研究者们分析了十数名AD患者的脑组织样本，为我们揭开了Aβ主动免疫/被动免疫治疗过程中，大脑中究竟发生了什么。

分析结果显示，小胶质细胞在清除Aβ过程中发力颇多，且小胶质细胞具有不同的状态，因大脑区域而异。其中，以TREM2和APOE表达上调为主要特征的小胶质细胞与Aβ清除正相关。这或许能够为Aβ靶向疗法提供新的思路。

论文题图

所谓主动免疫和被动免疫，简单来说，我们可以理解为主动免疫就是疫苗类疗法，被动免疫就是我们熟知的单抗类疗法。

比如说AN1792就是第一个走上临床试验的AD主动免疫疗法。AN1792是一种合成的Aβ1-42肽段，可惜的是临床试验中有部分患者出现了脑淀粉样血管病（CAA）相关的脑膜炎，试验就被中止了。

本文的研究团队之前对AN1792试验参与者大脑尸检样本进行过分析，发现其中Aβ清除率很高的患者，小胶质细胞可能发挥了不少作用。

此次试验，研究者动用了空间转录组学（ST）进行了更详细的分析。试验中包括 13名接受AN1792治疗的AD患者的脑组织样本（iAD），6名未经免疫治疗的AD患者（nAD），6名非神经疾病对照患者（NND） 。 对脑组织取样进行ST分析，6.5x6.5mm的点位共计4992个。

主动免疫机制/研究设计

分析结果发现，iAD具有独特的基因表达模式，相较NND，在皮质层III中有大量差异表达基因（DEG）， 其中 TREM2 和 APOE 是上调的最主要基因 。这两个基因都与AD风险和小胶质细胞反应有关。

iAD中其他上调基因还包括炎症和溶酶体有关的 A2M 、 CAVIN1 等。 下调基因则有参与蛋白质折叠和细胞应激的热休克蛋白家族等 。

研究者还将iAD患者按照Aβ清除效率分为了清除有限组（iAD-lim）和清除效率较高组（iAD-ext）。这两组中无论Aβ清除情况如何，相关脑区的tau病理是没有显著差异的。

比较之下发现，iAD-lim中 A2M 、 CD74 、 APOE 等炎症基因上调。也就是说 iAD-lim的Aβ脑区表现出了更明显的炎症特征 。