► 《科学家》杂志对这一论文的报道，图片截自the-scientist.com
► Science Daily对这一新闻的跟进，图片截自sciencedaily.com
► 加拿大电视新闻的报道，图片截自ctvnews.ca
撰文 | 姜海（上海生化细胞所研究员）
责编 | 叶水送
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这两天被“《科学》重磅！66%癌症发生是因为运气不好” 刷了屏（链接见文末延伸阅读），讲的是2015年《科学》一篇关于癌症的争议性论文的作者，两年后（即上周五）发表另一篇《科学》论文进行进一步解释。笔者作为一个也被标题震惊的癌症研究人员，关于这篇新闻的推送，觉得有几个地方需要指出。
癌症是由细胞中关键基因的突变引起。基因突变的来源包括，遗传因素（比如某些人的基因修复能力不足），基因复制中的随机差错（比如负责基因复制的酶在复制基因时出现差错，或者组成基因的碱基的自发化学变化），以及环境因素（如吸烟、食物中的致癌物质等）引起的突变。“66%”新闻推送标题中的“坏运气”指的是其中的第二种，即基因复制中的随机突变。
这篇论文建立了一些数学模型，用来估算上述三种因素对于癌症中关键基因突变的相对贡献。在最开始解释这个数学方法时，作者假设了一个模型，并进行计算。作者写到，如果90%的肿瘤都是可以通过去除某种致癌因素而避免的，在这种情况下，仍可以计算出，癌症中40%的关键突变是由R（注：指基因复制过程中的随机突变）引起的。
也就是说，根据这一数学模型，当只有10%的癌症是无法避免的情况下时（这一层面的数字其实更应该是大众的关注焦点），仍然可以计算出，40%的的致癌突变是由随机突变造成的结论。以此类推，论文里最后计算出的“66%的关键突变是由随机突变引起”的结论，它背后的癌症可预防性其实并不那么令人失望（此处请松一口气）。那么，这样的数字变动是如何造成的呢？
出于科普的角度，这里做一个类比。假如跌到坑里的60%都是因为走路看手机，不看手机而跌入坑里的占40%，两次跌到坑里就会断腿。在这个预设下，所有断腿的人，两次掉坑都是由于看手机引起的只占36%（60%的平方），也就是说，64%的掉坑断腿事件中，至少某一次掉坑是与不看手机相关。但你能说，64%的断腿事件是与走路看手机无关么（这就是“66%”新闻标题的问题所在）？其实，我们的关注点更应该是，那些从来走路不看手机的人，只占断腿人数的16%（40%的平方），而84%的断腿事件是可以预防的。可是在发生误读的新闻解读里，你可能会读到这样的标题（或者其暗示的意思）：64%的断腿事件是决定于不可避免的坏运气，那么我为什么走路时不看手机。
接下来我们回到癌症。一般认为，癌症至少要有两次关键基因的突变才能形成，本文作者之一的Vogelstein教授对这一问题进行过许多重要的理论阐述和实验验证，同时，这也是论文原文附录的计算方法中反复提到的一个预设条件。假设关键基因的突变由吸烟造成的比例是60%，而随机事件引发的关键基因突变占40%，两个关键基因突变以后会得癌症。与掉坑断腿问题相似，我们关注的焦点、以及新闻推送的标题，更应该在于完全不吸烟的人，只会占癌症病例的16%，而不是64%的癌症中的关键突变与随机事件的坏运气有关。
其实，上述数字之所以会如此大幅变动，根源就在于，一个小于1的小数（几率），平方后会更小。“66%”的新闻推送标题中，错误地将“关键基因突变（driver gene mutation）”等同于“癌症发生”，而忽视了要导致癌症，关键基因突变至少要两个（从而造成几率平方后的数值显著变小）。事实上，论文作者也明确指出，考虑到癌症发生的过程和癌症可预防比率的数学关系，由环境致癌因素所造成的突变比例，算出来总是会比可被预防的癌症的比例小。
► 论文作者进行的新闻发布会，图片来自AAAS Video
如果查看原文的图2a的计算方法的说明，这里计算的不是两个，而是三个关键突变。也就是说，完全归结于环境因素（例如吸烟）的几率被自乘了三次（三次方），那么它会比平方（自乘两次）还要更小。当然，上面只是一个出于科普需要的类比，这篇文章的这部分数学模型的计算方法所涉及的，其实更接近于2.5次方（注1）。
当然，这篇论文里其实用到了许多非常复杂的公式，以及远远复杂于“掉坑断腿”类比中的计算工作。但是，归结到最后，一篇在“90%的癌症是由环境因素引起的，可以预防”的前提下，可以计算出“40%的关键基因突变是由于坏运气引起的”论文，不应使我们聚焦并震惊于这40%，而忽视了在这个假定下，“只有10%的癌症是完全不能预防的”这个硬币的另一面。不恰当的新闻解读，对于癌症防治、个人健康意识等方面的社会效应的负面影响应当予以注意。事实上，这篇论文的作者在文中实际上也明确指出，一种肿瘤如果需要两个突变，其中一个是基因复制过程中的随机突变，另一个是由可避免的环境（致癌）因素引起的，那么这种癌症仍可（通过防控环境因素）避免。
► 驱动关键基因突变的因素：遗传、基因复制的随机错误以及环境，图片来自AAAS Video
当然，这篇论文不止分析了假设情况，也对实际的癌症相关数据进行了分析。比如图2b对于肺癌的计算，根据论文附件里的说明，在仅有13%的肺癌患者从未接触过任何环境致癌因素（如吸烟、石棉、不当饮食、高能电离辐射）的情况下，用另一种计算方法，仍能算出35%的肺癌中的关键突变是由基因复制过程中的随机错误（“坏运气”）引起。这个13%到35%的较大幅度的漂变也提示我们，“66%”这个数字背后的癌症可预防性，其实没有低到那么惊人。以上分析的是，“66%”的新闻推送标题中对这篇论文的误读之处。这篇论文的数学模型和计算，也可能存在一些值得讨论的地方。
比如，环境致癌因素和随机突变，两者是否互相干扰，造成它们对于癌症基因突变的贡献并不完全相互独立。事实上，许多致癌因素导致人体组织的大量损伤和细胞死亡，这会促进大量代偿性的细胞分裂（其间基因会被复制），从而为基因复制中的随机突变的积累提供更多的机会。在这种情况下，即使许多关键突变都是随机坏运气引起的，通过避免致癌因素，完全可以减少这些坏运气事件发生、积累，并最终致癌的机会。
如果我们查阅癌症的流行病学数据，有许多种癌症中，致癌因素会导致组织损伤（以及后续的细胞代偿性分裂）。例如，幽门螺杆菌引发胃溃疡、胃癌，吸烟引发肺部细胞死亡、增殖。此外，如肝炎病毒—肝炎—肝硬化—肝癌，长期肠炎--肠癌，长期食用过烫食物或反酸--食管损伤--食管癌等，都是类似的例证。关于上述情况（致癌环境因素提高细胞分裂次数），论文附录里说，它发不发生无关紧要，重要的是我们从实测的肿瘤数据中测得的结果。但是在接下来的部分，在进入下一个讨论对象前，似乎没有具体的实测肿瘤数据来说明，为什么致癌因素对于分裂次数的影响是无关紧要的。因此，这一部分的论证，以及它是否影响文中所建立的数学模型的准确性，较为难以进一步研究。
除了数学模型推算，这篇论文中提到，通过分析癌症基因组测序结果，也支持“癌症中三分之二的基因突变是由于随机突变引起的”这一结论。在可以查阅的材料中，没有足够的关于作者所分析的基因组测序数据库及其主要数据的信息。因此，目前难以对文章的这一部分结论进行进一步研究。
另外，论文作者计算过程中，把目前已知的遗传、环境致癌因素以外的部分归入随机突变，但是，可能还存在我们尚未知道或还不能精确分析的环境致癌因素，其效应目前被归入并加大了随机突变的影响。比如，世界卫生组织2016年8月宣布，长期食用过烫食物是食管癌诱因。如果这一环境致癌因素在论文中未被分析，或者因为目前还没有可靠的相关流行病学数据而无法分析，它们对癌症的贡献可能会被记在随机坏运气突变的名下（注2）。
最后，目前被普遍接受的可以避免或减少接触的致癌因素包括但不限于：吸烟以及二手烟（含有多种致癌化合物）、烧焦的食物（含有极强致癌物苯并芘）、霉变谷物（含有极强致癌物黄曲霉素）、过量食用腌渍食物（某些含有亚硝酸盐，某些含有亚硝酸胺）、紫外线、x射线、伽马射线等高能粒子、厨房油烟、不完全燃烧的塑料垃圾（产生二恶英等致癌物质）、石棉、酗酒、无机砷、六价铬、肝炎病毒、人乳头瘤病毒、EBV病毒、HIV（通过抑制机体免疫力增加肿瘤生成的机会）、胃幽门螺杆菌、长期食用过烫食物、长期胃反酸、肠易激综合症造成的长期肠炎、马兜铃酸等。此外，也有研究认为甲醛、苯、二甲苯等与白血病相关。
注1: 在上面“90%可预防”的这个假设情况下，根据《科学》论文所提供的方法，计算公式是（1/x）的2.5次方=y。这里x指关键基因突变是由坏运气引起的比例，y/(y+1)=完全可预防癌症所占的比例。由此可以算出，当90%癌症可以预防时，40%的关键基因突变由随机突变造成。
注2: 查阅原文，“66%的癌症中的突变是由随机突变引起的”这一数字来源于对英国癌症数据的计算，根据附录表格S5，过烫食物不在作者纳入计算的环境致癌因素中。这应该是因为英国人饮食过烫而致癌的几率很少，所以不适用于英国。对于那些存在过烫饮食导致食管癌的国家和地区，根据可查阅的材料，无法判断过烫饮食是否作为环境致癌因素被纳入了分析。
延伸阅读
Tomasetti et al. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science. 2017. 文章部分图片来自此论文。
《科学》重磅：确认！66%的癌症发生是因为「运气不好」 | 临床大发现
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MjA2MDI5OQ==&mid=2659472870&idx=1&sn=b2f736d9b1990b7935f51f68e898b0c9&scene=0#wechat_redirect
作者简介：姜海，上海生化细胞所研究员，从事肿瘤相关研究。
制版编辑：叶水送丨
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