肿瘤的发生发展依赖于癌基因蛋白的高水平表达，而这些蛋白的表达水平在正常细胞中受到严格的调控。然而，在肿瘤细胞中，这种调控机制被打破，导致癌基因蛋白表达水平升高，从而促进肿瘤的发生、发展和转移。Myc是一种重要的癌基因转录因子，在超过70%的人类肿瘤中高表达
【1, 2】
。Myc蛋白的表达水平对肿瘤的发生发展至关重要，因此，靶向Myc蛋白表达是肿瘤治疗的重要策略。除了转录水平，翻译后水平也是调控蛋白质表达的重要环节。5’非翻译区
（5’ UTR）
作为翻译调控的重要场所，富含多种顺式调控元件，可以与RNA结合蛋白
（RBPs）
相互作用，从而影响mRNA的翻译效率。肿瘤细胞中存在大量的RBPs，它们可以与特定的mRNA结合，并通过多种机制调节其翻译、稳定性或定位
【3】
。然而，目前对RBPs在肿瘤中的具体作用机制了解有限，因此难以找到针对RBPs的肿瘤治疗靶点。
近日，来自美国加州大学旧金山分校泌尿外科的
Davide Ruggero
研究团队在
Nature Cell Biology
杂志发表题为
Functional screen identifies RBM42 as a mediator of oncogenic mRNA translation specificity
的研究论文，该研究利
用CRISPR筛选，在胰腺癌（PDAC）细胞中鉴定RBM42是一种RBP，通过直接结合MYC mRNA的5’UTR并改变其二级结构来促进翻译起始，进而促进PDAC细胞生长和肿瘤生长。
研究人员开发了一种基于CRISPRi的功能基因组筛选方法，用于在胰腺癌细胞中识别MYC mRNA转录的特异性调控因子。他们构建了一个荧光报告系统，可以特异性地监测由MYC 5’UTR指导的翻译起始，并同时跟踪全局基因表达或蛋白质稳定性的变化。通过这种方法，他们发现了许多潜在的MYC转录调控因子，包括RBPs。
研究人员通过CRISPRi抑制验证了筛选结果，并重点关注直接与RNA结合的蛋白。他们发现，在胰腺癌细胞中，RBM42的表达水平升高，并且RBM42的敲低会导致MYC蛋白水平降低，而MYC mRNA水平变化不大。此外，RBM42敲低还导致MYC的下游基因表达改变，表明RBM42在MYC蛋白水平调控中发挥主要作用。
为了阐明RBM42调控MYC翻译的机制，研究人员进行了CLIP-seq和DMS-seq分析。结果显示，RBM42直接结合MYC mRNA的5’UTR区域，并改变了MYC 5’UTR的二级结构。RBM42敲低会导致MYC 5’UTR的茎环结构变得更加开放，从而降低翻译效率。此外，RBM42还与翻译起始复合物（PIC）的组分相互作用，例如40S核糖体亚基和eIF2β，这表明RBM42可能通过增强PIC对MYC mRNA的招募来促进翻译起始。
为了验证RBM42在体内的功能，研究人员在两种PDAC异种移植模型中评估了RBM42敲低对肿瘤生长的影响。结果显示，RBM42敲低导致肿瘤生长减弱，最终肿瘤体积缩小。此外，过表达Myc能够挽救RBM42敲低引起的肿瘤生长抑制，这表明RBM42主要通过调控 Myc蛋白表达来促进PDAC肿瘤发生。
图一：RBM42通过重塑MYC mRNA结构，促进MYC蛋白的翻译
总之，该研究结果
揭示了RBM42在PDAC发生发展中的重要作用，并为靶向RBM42进行治疗提供了理论依据。
https://doi.org/10.1038/s41556-024-01604-7
制版人：十一
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Nat. Commun
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