专利悬崖密集来袭，制药巨头“东海求仙”

生物制品圈 · 公众号 · 生物 · 2025-03-06 12:47

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花无百日红，Keytruda, Gardasil, Januvia, Opdivo, Eliquis, Darzalex等超级重磅炸弹将在二十年代的最后五年内面临专利悬崖。2025年对于全球制药行业而言是一个关键节点。

随着多个重磅药物专利的到期，传统大型制药公司面临着前所未有的压力，不仅是来自仿制药竞争的威胁，还包括全球药物研发成本的不断攀升。

在这种背景下，中国制药行业逐渐崛起，成为全球医药版图中的重要力量。

为了应对专利悬崖带来的收益缩水，许多国际制药巨头将目光投向了中国，积极寻求收购具有高潜力的创新项目和企业。这不仅是出于市场规模的考虑，更重要的是中国制药行业近年来在新药研发和技术创新方面的突破，正吸引着全球资本的涌入。

中国药企在全球影响力的显著提升

中国制药在全球医药开发领域将占有越来越重要的位置，这一趋势已在刚刚结束不久的摩根大通医疗保健大会中表露无遗。以江苏恒瑞为代表的中国制药业已经成为全球制药行业和投资领域关注的焦点。江苏恒瑞近年来在国际上声名鹊起，已成为美国风险投资家的主要合作伙伴之一。自 2018 年以来，他们已达成十几项许可协议，而这种趋势在过去两年中出现了加速的迹象。

2023年，一家名为Aiolos Therapeutics的新兴生物技术公司成功筹集了2.45亿美元，用于测试一款哮喘新药AIO-001，而AIO-001正是Aiolos从恒瑞授权获得的。AIO-001吸引了包括Atlas Venture、Bain Capital Life Sciences在内的多家投资方，推动Aiolos完成了A轮融资。2024年2月，Aiolos 被葛兰素史克以 14 亿美元的价格收购，短期内为投资者带来了可观的财务回报。

2024年，Atlas和Bain再度与恒瑞合作，成立了针对肥胖症开发疗法的Kailera Therapeutics并完成了4亿美元的A轮融资，后者从恒瑞获得了三种注射和口服候选药物在中国以外的开发和销售权。恒瑞则获得了 Kailera 近 20% 的股份和 1.1 亿美元的预付款。

这些全球合作伙伴对恒瑞这样的公司充满信心，尤其是对中国公司能够如此迅速地完成临床前和临床开发以及科学严谨性的提高感到震惊。

大型制药公司已将目光投向中国市场，寻找治疗癌症、自身免疫性疾病和肥胖症的潜在疗法。去年12 月，默沙东从中国公司 Hansoh Pharma （翰森制药）获得了小分子口服GLP-1 药物HS-10535的许可。Structure Therapeutics 也是一家开发小分子 GLP-1 药物的公司，同样在中国发现了他们的候选药物。Struture的首席执行官 Ray Stevens 表示，他在上海生活了几年，他认为上海等地的化学和 CRO 基础设施是世界上最好的地方之一。

Stevens打比方说，“如果我周五需要 20 名化学家，我周五就能找到 20 名非常优秀的化学家。质量非常非常好，因此我们的行动速度比我在世界上见过的任何其他地方都要快。”

制药巨头东方进补消弭专利悬崖威胁

选择获得中国药企的授权，是全球制药巨头在面对关键资产专利悬崖时越来越倚重的新战略。

默沙东的全球药王Keytruda在2023年获得了250亿美元的全球销售额，但其关键专利将于2028年到期，预计Keytruda的峰值销售额将在2027年出现。2024年Keytruda销售额达到295亿美元的高度，而默沙东2024年全年的销售额是642亿美元。

这就是说，Keytruda以一己之力贡献了默沙东全部销售额的46%，但这也为Keytruda专利到期之后默沙东销售额受到巨大影响埋下伏笔。根据STAT的预测，默沙东将在2025-2029年间因专利悬崖遭受高达470亿美元的销售损失，其中320亿美元来自2029年，其主要贡献无疑来自Keytruda的销售断崖式下跌。

默沙东已经未雨绸缪地准备Keytruda专利悬崖的应对方案，其中之一就是从中国引进Keytruda的替代疗法资产。2024年底，默沙东宣布已与中国私营生物技术公司 LaNova Medicines （礼新医药）达成独家许可协议，开发礼新医药靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体候选药LM-299。默沙东获得开发和销售 LM-299 的全球权利，为此支付礼新医药5.88 亿美元的预付现金。

此外，默沙东还可能向礼新医药支付高达 27 亿美元的里程碑付款。礼新医药正在中国对 LM-299 进行早期研究评估，目前正在招募研究参与者。

LM-299 提供的双重机制使其有别于目前常见的实体瘤疗法（包括 Keytruda），因为与体内正常组织相比，肿瘤组织中 PD-1 和 VEGF 的表达可能更高。与礼新医药的这笔交易，虽然无法从本质上解决Keytruda的专利悬崖问题，但它为默沙东肿瘤学抗体产品管线的多样化提供了思路。成功开发和潜在商业化 LM-299 等抗体可能有助于默沙东降低对单一产品的依赖。

实际上靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体已经成为肿瘤学疗法开发的热点，而且中国企业在这个领域表现得非常活跃。Summit Therapeutics 在临床开发方面处于领先地位，他们的候选药ivonescimab最近产生了出色的III 期研究临床数据。

在某些非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，ivonescimab 的治疗效果优于默沙东的 Keytruda。Ivonescimab也因此成为首个在 NSCLC 适应症后期研究中与Keytruda 进行头对头试验时取得统计学显著改善的药物，而它是Summit Therapeutics 2022年从中国Akeso （康方生物）获取的许可。

除此之外，Instil Bio 和BioNTech等中小型公司也纷纷从中国引进了PD-1/VEGF双特异性抗体资产，其中BioNTech更是以8亿美元直接收购了中国生物科技公司 Biotheus，以获取后者的PD-1/VEGF双特异性抗体BNT327 的全球权利。

与Keytruda休戚与共的老对手，BMS的PD-1抑制剂抗体药物Opdivo也面临着专利即将到期的巨大挑战。同Keytruda一样，Opdivo在美国的关键专利将于2028年到期。BMS在应对挑战的过程中，与默沙东不谋而合地也将目光投向了中国。

BMS在2024年底，与SystImmune就后者的ADC资产BL-B01D1 达成独家许可和合作协议。SystImmune是四川百利天恒药业（Biokin Pharmaceutical）旗下的一家美国企业。他们开发的BL-B01D1 是一种EGFR/HER3 双特异性抗体-药物偶联物。

根据协议，BMS和 SystImmune 将在美国共同开发和商业化 BL-B01D1。SystImmune 保留了在中国大陆的独家权利，而BMS则获得了在世界其他地区的独家许可。BL-B01D1 有可能治疗肺癌、乳腺癌和其他肿瘤类型的患者，并有可能与标准疗法或BMS的资产组成联合疗法。通过引进BL-B01D1，BMS丰富了他的免疫肿瘤学产品线，在一定程度上为Opdivo专利到期之后为BMS提供后备补给，缓解Opdivo销售额下跌之后对公司造成的财政损失。

中国资产缘何成为全球药企“良药”

欧美制药巨头之所以选择与中国药企合作，首先源于中国制药企业近年来在药物研发和临床开发领域的显著进步。与十年前相比，中国药企不仅仅是在仿制药上取得了突破，更是在创新药物的研发上崭露头角。中国制药企业已经逐步建立起从基础研究到临床试验的一体化研发体系，这不仅缩短了新药开发的周期，也提高了研发效率，吸引了国际资本和制药巨头的关注。

在临床研究方面，中国也具有自己的优势。相比欧美，中国的临床试验成本通常较低，包括患者招募、试验设施、人员薪资等。中国作为全球人口最多的国家，拥有庞大的患者资源，尤其是在癌症、糖尿病、心血管疾病等领域。中国患者的多样性和疾病谱使得药物研发能够更快、更有效地获得足够的临床数据。

中国在精准医学和大数据领域的进展显著，尤其是基因测序技术的应用。这些技术可以帮助药企在临床开发中更好地筛选患者、预测疗效和减少试验时间。中国药企越来越多地与欧美跨国药企合作进行联合开发和临床试验。通过这种全球化合作，中国企业不仅能够加快产品进入国际市场，还能在全球多中心临床试验中提升数据质量。

尤其是在新药临床试验方面，中国的监管环境和审批流程逐渐与国际接轨，使得中国药企可以更迅速地完成临床试验并取得有效数据。欧美制药公司正是在这种高效的研发环境中看到了通过与中国药企合作，能够快速推进其产品开发的机会，进而缓解专利悬崖带来的市场压力。

另一个关键因素是中国在CRO服务和药物合成基础设施上的全球竞争力。在全球药物开发的外包趋势下，中国的CRO服务因其高效、优质和成本效益被广泛认可。中国的研发人员拥有丰富的经验和专业技能，这种强大的科学人才储备使得欧美药企能够迅速部署资源，推动新药的研发和测试。

在中国，许多CRO能够在短时间内提供大规模且高质量的科研团队支持。这种高效、灵活的合作模式，让欧美公司在授权合作中不仅能够获得创新药物的许可，还能通过中国的基础设施加速其产品的开发和上市，进一步提升全球竞争力。

特别是在新兴领域，如肥胖症、糖尿病、自身免疫疾病等热门治疗领域，中国药企的创新能力已经得到验证，而欧美巨头通过授权合作，可以在全球范围内更灵活地运作其产品线，快速捕捉稍纵即逝的市场机遇。

“忽闻海上有仙山，山在虚无缥缈间”。中国药企当然不是什么仙山，但无论从存在感还是重要程度来衡量都远胜从前。中国药企凭借特殊的土壤，以及这款土壤上智慧勤奋的人群，在全球医药开发领域发挥越来越重要的作用。按照正确的道路走下去，中国制药终将迎来“山顶千门次第开”的更高境界。

参考文献：

1.GSK completes acquisition of Aiolos Bio. GSK Press Release. 15. 02. 2024.

2.DeAngelis, A. Startup launches with $245 million for twice yearly asthma treatment. STAT. 24. 10. 2024.

3.DeAngelis, A. $400 million for an obesity drug startup? A new venture is a sign of the times. STAT. 01. 10. 2024.

4.BioNTech buys China's Biotheus to support oncology strategy. Reuters. 13. 11. 2024.

5.Merck Inks $3.3B Licensing Deal With Chinese Biotech for Cancer Therapy. Yahoo Finance. 15. 11. 2024.

6.DeAngelis, A. et al . Jiangsu Hengrui, a preferred China partner for U.S. biotech, hints at more deals. STAT. 16. 01. 2025.

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