点评 | 徐清波
（浙江大学）、
陈育庆
（密西根大学）
动脉粥样硬化是心肌梗死和脑卒中等心血管事件的核心病理基础
【1】
。尽管以他汀类药物为代表的降低密度脂蛋白-胆固醇
（LDL-C）
策略显著降低了约1/3的心血管不良事件风险，但仍有大量患者即使降脂达标，仍面临“残余风险”而发生心血管事件
【2,3】
。尤其是在慢性肾病
（CKD）
患者中，随着肾功能逐渐下降，胆固醇水平降低带来的心血管疗效也随之减弱，在终末期肾病患者中完全丧失。神经酰胺是由鞘氨醇链和不同长度的脂肪酸链通过酰胺键连接而成的鞘脂。近年临床研究表明，循环血中长链神经酰胺
（如C16:0、C18:0和C24:1）
的水平可独立于胆固醇预测心血管事件风险，被称为“第二胆固醇”
【4,5】
。然而，循环中的长链神经酰胺如何加重动脉粥样硬化性心血管疾病？是否存在膜受体
（如G蛋白偶联受体等）
介导其致病信号？这一系列问题长期困扰着科学界。
2025年3月6日，北京大学医学部基础医学院、血管稳态与重构全国重点实验室
孔炜
教授团队牵头，联合北京大学医学部基础医学院/山东大学
孙金鹏
教授团队、北京大学医学部基础医学院
姜长涛
教授团队、中日友好医院心脏科
郑金刚
教授团队，
在
Nature
上发表了研究论文“
Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis
”
(加速发表)
。该研究团队
首次鉴定了神经酰胺的内源性受体CYSLTR2和P2RY6，阐明了神经酰胺加重动脉粥样硬化的作用及分子机制，解析了神经酰胺-CYSLTR2复合物结构。
结合临床队列，发现CKD患者血中神经酰胺水平升高，其水平与冠心病严重程度正相关。这一发现为破解脂质残余风险提供了新的路径，靶向神经酰胺受体或将成为破局关键。
在动脉粥样硬化的疾病进程中，巨噬细胞和内皮细胞的炎症小体起到重要介导作用
【6,7】
。研究团队首先构建了小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源给予C16:0神经酰胺显著促进动脉粥样硬化，此过程依赖炎症小体激活。体外实验表明，C16:0神经酰胺剂量依赖地激活内皮细胞和巨噬细胞中NLRP3炎症小体，这一过程可被Gq抑制剂阻断，提示C16:0神经酰胺可能结合Gq偶联的G蛋白偶联受体
（GPCR）
。结合生物信息学分析和实验筛选，发现神经酰胺C16:0直接激活两种受体，即半胱氨酰白三烯受体2
（cysteinyl leukotriene receptor 2, CYSLTR2）
和嘧啶能受体P2Y6
（pyrimidinergic receptor P2Y6, P2RY6）
。进一步，不同碳链长度神经酰胺对CYSLTR2和P2RY6激活的选择性和模式不同。
为了明确CYSLTR2和P2RY6是否介导神经酰胺的致病作用，研究团队通过构建动脉粥样硬化模型，给予
Cysltr2
-/-
小鼠或
P2ry6
-/-
小鼠外源C16:0神经酰胺，发现虽然受体敲除不影响血浆胆固醇和神经酰胺的水平，但显著减轻外源神经酰胺C16:0加重的动脉粥样硬化。值得注意的是，双敲除两个受体进一步减轻了小鼠的斑块负荷。
慢性肾病
（CKD）
会加速动脉粥样硬化进程
【8】
。为了探究神经酰胺在慢性肾病加重动脉粥样硬化中的作用，研究团队收集了284例不同肾功能分期的冠心病患者的血浆样本，发现随着肾功能的下降，神经酰胺
（C16:0、C18:0和C24:1等）
的血浆浓度显著增加，多种神经酰胺的血浆水平与冠心病病变严重程度
（Gensini评分）
呈显著正相关。即使校正了血脂和其他心血管疾病传统危险因素
（如高血压、糖尿病等）
，相关关系依然显著。这一发现提示长链神经酰胺可能是慢性肾病合并冠心病患者新的独立危险因素。
不仅如此，研究团队构建了慢性肾病合并动脉粥样硬化的动物模型。与单纯动脉粥样硬化小鼠相比，慢性肾病合并动脉粥样硬化小鼠血浆神经酰胺水平明显升高。在
Cysltr2
-/-
小鼠和
P2ry6
-/-
小鼠中，或通过使用这两种受体的拮抗剂，在不影响血脂的情况下，均显著减轻慢性肾病加重的动脉粥样硬化。
Cysltr2
-/-
P2ry6
-/-
双敲除小鼠或者联合使用受体拮抗剂进一步减轻动脉粥样硬化斑块。
最后，研究团队解析了神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物的结构，表明神经酰胺C16:0以非典型的斜插式作用于CYSLTR2的配体结合口袋，该口袋进一步分为一个保守的鞘氨醇链结合通道
（SCBC）
和一个可塑性的脂肪酸结合口袋
（FABP）
。
图2 神经酰胺C16:0-CYSLTR2复合物结构示意图
综上所述，
这项研究首次鉴定了神经酰胺的内源性受体CYSLTR2和P2RY6，揭示了神经酰胺通过受体激活炎症小体加重动脉粥样硬化和慢性肾病相关的动脉粥样硬化的分子机制。
目前，包括梅奥诊所和克利夫兰诊所在内的多家知名医疗机构已开始测定患者血浆神经酰胺来评估心血管疾病风险
【9】
。全球已有数十家药企启动神经酰胺相关靶点药物开发，大多针对神经酰胺的合成或降解酶。但值得注意的是，神经酰胺是细胞膜的重要组成成分，对维持细胞正常生理功能至关重要，靶向其代谢通路可能带来副作用。随着本研究的发表，针对CYSLTR2/P2RY6的小分子抑制剂或抗体药物研发有可能成为新的抗动脉粥样硬化策略。未来，通过检测血液神经酰胺谱与受体基因多态性，临床医生或可实现心血管风险的精准分层，为患者定制个性化治疗方案。
北京大学医学部基础医学院博士生张思婷、山东大学口腔医学院博士后林慧、北京大学医学部基础医学院博士后王佳乐、博士生芮婧钰，山东大学高等医学研究院博士生王腾威，北京大学医学部基础医学院博士后蔡泽宇以及山东大学高等医学研究院副研究员黄深明为本文的共同第一作者。
动脉粥样硬化作为心肌梗死、脑卒中等致命性心血管疾病的核心病理基础，长期以来一直是全球公共卫生领域的重大挑战。尽管过去一个世纪的研究聚焦于通过降低胆固醇水平来减少心血管事件，但他汀类等降脂药物仅能降低约三分之一的心血管风险，大量患者即便血脂达标仍面临“残余风险”的威胁。这一现象在慢性肾病患者中尤为突出，他们常伴随“加速性动脉粥样硬化”，且随着肾功能下降，传统降脂药物的保护作用显著减弱，亟需新的治疗策略。
近年来，循环长链神经酰胺
（如C16:0、C18:0）
作为独立于胆固醇的心血管风险预测因子崭露头角，被誉为“第二胆固醇”。然而，其致病机制长期未能阐明，成为领域内的一大科学难题。2025年2月25日，北京大学孔炜教授团队携手北京大学/山东大学孙金鹏教授团队、北京大学姜长涛教授团队以及中日友好医院郑金刚教授团队，在《Nature》上发表了突破性研究成果。该研究首次揭示了CYSLTR2与P2RY6作为长链神经酰胺的内源性受体，并通过激活炎症小体加重动脉粥样硬化的核心机制。研究团队利用冷冻电镜技术成功解析了神经酰胺-CYSLTR2复合物的高分辨率结构，首次揭示了鞘氨醇链
（SCBC）
与脂肪酸
（FABP）
双模块倾斜结合口袋的独特构象，为受体选择性识别不同链长神经酰胺提供了结构基础。
这一发现不仅填补了长链神经酰胺致病机制的理论空白，更为临床实践提供了开创性的新靶点。通过临床队列与动物模型的验证，研究团队证实慢性肾病患者的神经酰胺水平与冠脉病变严重程度呈独立正相关，而靶向受体可特异性减轻慢性肾脏病相关动脉粥样硬化。这一成果为突破他汀类药物的疗效瓶颈、直击脂质残余风险提供了全新的科学依据，同时也为靶向受体药物的设计绘制了关键蓝图。这一研究成果的应用前景不仅限于动脉粥样硬化领域，还可能为糖尿病、肥胖等代谢性疾病的防治提供新的思路。这一进展有助于推动相关领域的科学研究和临床实践，展现出一定的应用潜力和社会价值。
陈育庆
（密西根大学心血管医学中心Huetwell冠名教授）
该研究首次揭示了神经酰胺通过CYSLTR2和P2RY6受体在动脉粥样硬化中的关键作用，为心血管疾病治疗提供了新的药物靶点和理论依据。动脉粥样硬化是心肌梗死、脑卒中等心血管事件的主要病因，尽管他汀类药物在降低心血管风险方面成效显著，但许多患者仍发生心血管事件。近年研究表明，神经酰胺水平与代谢综合征、糖尿病和心血管疾病密切相关，且独立于胆固醇和低密度脂蛋白水平
【10,11】
。然而，神经酰胺如何通过特定受体介导其致病作用一直未解。
北大医学研究团队首次鉴定出CYSLTR2和P2RY6是神经酰胺的内源性受体。研究发现，神经酰胺
通过激活这些受体，进一步激活内皮细胞和巨噬细胞中的NLRP3炎性小体，加剧动脉粥样硬化。这一发现揭示了神经酰胺促进动脉粥样硬化的分子机制，为药物开发提供了新靶点。
与传统降低神经酰胺水平的策略不同，研究提出通过抑制CYSLTR2和P2RY6受体的活性来阻断神经酰胺的致病信号，有望避免传统策略的副作用，并为个性化精准治疗提供可能。研究还发现，在慢性肾病患者中，神经酰胺水平的升高与动脉粥样硬化加重显著相关，为对常规降脂疗法反应不佳的患者提供了新的治疗思路。
未来研究方向包括开发CYSLTR2和P2RY6受体特异性抑制剂，评估患者心血管风险并制定个性化治疗方案，以及研究神经酰胺及其受体在其他炎症相关疾病中的作用。这一突破性成果为心血管疾病的精准治疗和其他炎症相关疾病的研究提供了新思路，期待基于这一发现的药物研发和临床转化早日实现，为全球心血管疾病患者带来福音。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8
制版人：十一
[1] Björkegren JLM and Lusis AJ. Atherosclerosis: Recent developments.
Cell
.
2022, 185(10):1630-1645
[2] Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Borén J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ and Catapano AL. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel.
European heart journal
.
2017, 38(32):2459-2472
[3] van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van den Bossche J, van Buul JD, Ravandi A, Nederveen AJ, Verberne HJ, Scipione C, Nieuwdorp M, Joosten LA, Netea MG, Koschinsky ML, Witztum JL, Tsimikas S, Riksen NP and Stroes ES. Oxidized Phospholipids on Lipoprotein(a) Elicit Arterial Wall Inflammation and an Inflammatory Monocyte Response in Humans.
Circulation
. 2016, 134(8):611-624
[4] Laaksonen R, Ekroos K, Sysi-Aho M, Hilvo M, Vihervaara T, Kauhanen D, Suoniemi M, Hurme R, März W, Scharnagl H, Stojakovic T, Vlachopoulou E, Lokki ML, Nieminen MS, Klingenberg R, Matter CM, Hornemann T, Jüni P, Rodondi N, Räber L, Windecker S, Gencer B, Pedersen ER, Tell GS, Nygård O, Mach F, Sinisalo J and Lüscher TF. Plasma ceramides predict cardiovascular death in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes beyond LDL-cholesterol.
European heart journal
.
2016, 37(25):1967-1976
[5] Nwabuo CC, Duncan M, Xanthakis V, Peterson LR, Mitchell GF, McManus D, Cheng S and Vasan RS. Association of Circulating Ceramides With Cardiac Structure and Function in the Community: The Framingham Heart Study.
Journal of the American Heart Association
.
2019, 8(19):e013050
[6] Sharma BR and Kanneganti TD. NLRP3 inflammasome in cancer and metabolic diseases.
Nature immunology
.
2021, 22(5):550-559
[7] Orecchioni M, Kobiyama K, Winkels H, Ghosheh Y, McArdle S, Mikulski Z, Kiosses WB, Fan Z, Wen L, Jung Y, Roy P, Ali AJ, Miyamoto Y, Mangan M, Makings J, Wang Z, Denn A, Vallejo J, Owens M, Durant CP, Braumann S, Mader N, Li L, Matsunami H, Eckmann L, Latz E, Wang Z, Hazen SL and Ley K. Olfactory receptor 2 in vascular macrophages drives atherosclerosis by NLRP3-dependent IL-1 production.
Science
(New York, N.Y.)
. 2022, 375(6577):214-221
[8] Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Coresh J and Gansevoort RT. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis.
Lancet
(London, England)
. 2010, 375(9731):2073-2081
[9] Leslie M. Straight from the heart.
Science
(New York, N.Y.)
. 2023, 379(6637):1080-1083
[10] Kusminski CM and Scherer PE. Lowering ceramides to overcome diabetes.
Science
(New York, N.Y.)
. 2019, 365(6451):319-320
[11] Zhu Q and Scherer PE. Ceramides and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Current Perspective.
Circulation
.
2024, 149(21):1624-1626
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
