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Nat Commun | 于政权团队揭示mtROS信号促进结直肠癌进程的新机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-03-09 09:10

正文

结直肠癌（ CRC ）是世界上第三大常见癌症，其发病率和死亡率一直在上升。尽管对结直肠癌的研究取得了很大进展，但它仍然是世界上第二大癌症相关死亡原因。线粒体作为真核细胞中必不可少的细胞器，不仅在生物能量学和生物合成中发挥核心作用，其产生的活性氧（ROS）还参与调节肿瘤发生。线粒体功能障碍引起电子泄漏增加，从而导致肿瘤细胞中ROS积累，过量的线粒体ROS （ mtROS）通过直接诱导不可修复的DNA缺陷和/或通过激活促癌信号通路促进癌症进展。因此，线粒体应激诱导的mtROS异常释放被认为是肿瘤转化的重要因素。然而，mtROS促进结直肠癌进展的精确分子机制尚未完全揭示清楚。阐明线粒体应激反应驱动癌症进展的核心分子机制，将有助于明确潜在的新治疗靶点。

近日，中国农业大学生物学院于政权团队及合作者在 Nature Communications 上发表了题为 ROS-induced cytosolic release of mitochondrial PGAM5 promotes colorectal cancer progression by interacting with MST3 的研究论文。该研究发现， mtROS导致线粒体磷酸酶PGAM5被切割释放到细胞质中，与MST3激酶互作抑制MST3活性，进一步激活YAP信号传导。反过来，抑制MST3可促进线粒体PGAM5的切割和胞质PGAM5的产生，以正反馈的方式加速CRC的恶性转化。

研究团队首先通过对59对结肠腺癌及相邻正常组织的分析，发现结肠肿瘤中MST3的表达显著降低。通过构建肠上皮特异性敲除 Mst3 小鼠模型，发现敲除Mst3会显著促进肿瘤的进程，表明MST3在结直肠癌中具有抑癌作用。

随后，研究人员进一步的研究发现，肿瘤细胞中高水平的mtROS导致了线粒体磷酸酶PGAM5被线粒体膜蛋白PARL切割，并将PGAM5活性片段释放到细胞质中与蛋白激酶MST3相互作用。这种相互作用导致了MST3激酶去磷酸化并抑制STK25-LAST激酶活性，进而激活了YAP信号通路。数据库分析及临床样本发现，PGAM5的mRNA和蛋白水平在结直肠肿瘤组织中显著上调。研究人员随后构建 Pgam5 肠道上皮特异性敲除小鼠模型，发现 Pgam5 缺失显著抑制了肿瘤的大小和数量。而 PGAM5 过表达可以加速皮下异种移植瘤生长，促进结肠癌细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭。