星形胶质细胞是神经系统的重要组成部分，在维持脑内环境、调节神经元活动等方面发挥着重要作用
【1-2】
。人类大脑的进化导致了星形胶质细胞的形态和功能发生了显著变化，但其进化机制尚不清楚。由于缺乏对人类胎儿脑组织的直接研究，目前，我们无法直接观察到人类星形胶质细胞与灵长类动物星形胶质细胞之间的差异。
近日，来自波兰科学院实验生物学研究所的
Aleksandra Pekowska
研究团队在
Cell Stem Cell
杂志发表了文章
Molecular signature of primate astrocytes reveals pathways and regulatory changes contributing to human brain evolution
，该研究
利用iPS细胞技术成功培养出人类、黑猩猩和猕猴的星形胶质细胞（iAstrocytes），并采用多种组学技术分析了它们的基因表达、染色质结构和基因组变异等特征，以揭示星形胶质细胞的进化机制。
研究人员利用iPS细胞技术成功培养出人类、黑猩猩和猕猴的星形胶质细胞，并观察到人类 iAstrocytes比黑猩猩和猕猴的iAstrocytes具有更大的细胞表面积和更复杂的形态。这与人脑中星形胶质细胞比灵长类动物大脑中星形胶质细胞更大的现象一致。为了确定这种形态学差异是否由遗传编码导致，研究人员分析了细胞骨架相关基因的表达，发现 TEAD3 转录因子的表达在人类iAstrocytes中显著上调，而TEAD3是Hippo通路的关键下游效应因子，该通路在控制细胞和组织大小方面发挥着重要作用。为了验证TEAD3在形态学进化中的作用，研究人员使用TEAD抑制剂处理iAstrocytes，发现细胞大小和复杂性显著降低。这表明 TEAD3的上调确实促进了人类星形胶质细胞的形态学进化。
除了形态学变化，研究人员还发现人类iAstrocytes中存在许多与进化相关的基因表达变化。研究人员通过RNA测序分析比较了人类和灵长类动物iAstrocytes的基因表达谱，并使用差异表达分析
（DESeq2）
确定了进化相关的基因。这些进化相关的基因
（EAGs）
包括与细胞骨架调控、能量代谢和细胞外囊泡相关的基因，以及与神经系统疾病相关的基因。这表明星形胶质细胞的进化可能涉及多种基因表达的改变，这些变化可能影响细胞的功能和代谢。
细胞外囊泡
（
EVs
）
是一种重要的细胞间通讯工具，它们在神经系统发育和疾病中发挥着重要作用。研究人员发现人类iAstrocytes产生的EVs数量比黑猩猩和猕猴iAstrocytes更多。为了研究人类EVs对星形胶质细胞形态学的影响，研究人员使用来自人类iAstrocytes的EVs 处理猕猴iAstrocytes，发现猕猴iAstrocytes的细胞表面积和复杂性显著增加。这表明EVs 可能参与了星形胶质细胞形态学进化的过程。
此外，研究人员发现人类iAstrocytes中与神经系统疾病相关的基因表达下调，这与人类更易患神经系统疾病的现象相一致。这提示星形胶质细胞进化的复杂性可能导致了人类对某些神经系统疾病的易感性增加。研究人员进一步研究了与智力障碍相关的基因，发现这些基因在人类iAstrocytes和原代星形胶质细胞中普遍下调。这表明智力障碍相关基因的调控可能参与了人类大脑的进化。
最后，研究人员发现人类iAstrocytes中与基因表达上调相关的增强子中，普遍存在“条纹”转录因子
（stripe TFs）
结合位点的增加。这些“条纹”转录因子是一组在哺乳动物基因组中广泛表达的转录因子，它们在维持染色质结构和基因表达调控方面发挥着重要作用。为了研究“条纹”转录因子结合位点的增加在进化中的作用，研究人员使用深度学习模型分析了增强子活性与“条纹”转录因子结合位点之间的关系，发现人类增强子的活性与“条纹”转录因子结合位点的增加呈正相关，这表明“条纹”转录因子可能在增强子激活和基因表达调控的进化中发挥着重要作用。
总之，该研究
揭示了人类星形胶质细胞在进化过程中发生的显著变化，以及这些变化背后的分子机制。
这些发现为理解人类大脑的进化提供了新的见解，并为研究神经系统疾病的发生机制提供了新的思路。
https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.12.011
制版人：十一
1. Verkhratsky, A., and Nedergaard, M. (2018). Physiology of Astroglia.
Physiol. Rev
. 98, 239–389.
2. Kofuji, P., and Araque, A. (2021). Astrocytes and Behavior.
Annu. Rev. Neurosci
. 44, 49–67.
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