氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 郑晓
在残酷的创新药研发世界，最不缺的就是临床失败、股价暴跌的案例。11月15日，惨剧在美股市场再次上演。
当日，眼科公司Eyenovia表示，经独立数据审查委员会（DRC）评估，验证MicroPine（阿托品局部微量制剂）III期CHAPERONE失败，在延缓儿童近视进展效果的CHAPERONE研究中，未达到主要终点。
消息公布后，Eyenovia股价下跌了70%，市值只剩下不到1000万美元。可以说，MicroPine的失利，让Eyenovia预期接近归零。
在兴齐眼药依靠阿托品成为热门药企的同时，美国开展的阿托品临床却接连失利。由此，一个灵魂之问也随之而来：
预防近视“神药”阿托品怎么就水土不服了呢？
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重磅炸弹梦碎
对于阿托品，全球药企都寄予厚望。毕竟，预防近视的需求非常明确且庞大。
最为关键的，是极为庞大的需求群体。根据Eyenovia预计，在美国，近视估计影响了大约2500万儿童，其中多达500万被认为处于进行性近视的高风险中。
国内也是如此。根据国盛证券预算，6-16岁儿童、青年群体的近视群体规模大约在7800万左右。
对于这部分群体来说，当前面临两大问题：部分群体无有效延缓手段，有延缓手段的群体则需要依从性更好、成本更低的方案。
目前，在控制及延缓近视的主要措施中，佩戴框架眼镜虽然方便，但效果较差；光学矫正（佩戴角膜塑形镜）仅限8岁以上使用，且对近视度数和散光度数均有一定要求。
而手术治疗，则仅限18岁以上人群，并且价格昂贵。
因此，市场需要一款新的产品来弥补上述方案的痛点。阿托品，则成为了热门选手。21世纪以来，因为新加坡眼科研究所“初步有效”的研究结果，让阿托品在近视控制上的研究逐步受到重视。
Eyenovia也加入了阿托品研发阵营，并对其产品寄予厚望。
Eyenovia探索的是主流的0.1%或0.01%阿托品剂型，独特之处则在于，其搭配了公司基于其眼部用药技术平台Optejet。Optejet的优势是通过改进给药的方式，能够带来更好的潜在效果。
Eyenovia认为，如果该产品研发成功，峰值销售额能达到10亿美元以上。但遗憾的是，在阿托品系列MicroPine的研究中，好运并没有眷顾Eyenovia。
结果显示，MicroPine两个浓度组和安慰剂组的近视进展率没有显著差异。
Eyenovia首席执行官Michael Rowe表示，对此感到十分遗憾，但没办法，创新药的研发就是这么残酷。
/ 02 /
美国临床不顺利
当然，不仅是Eyenovia，阿托品在美国的研究一直不顺利。
去年年中，《美国医学会眼科杂志》发表的一篇文章《Low-Dose 0.01% Atropine Eye Drops vs Placebo for Myopia Control A Randomized Clinical Trial》研究，就让阿托品陷入热议。
该研究探索的是，0.01%的阿托品滴眼液，对美国中低度近视学龄儿童的影响。研究结果并不理想。
阿托品组和安慰剂组的基线水平，平均球镜屈光度（SER）变化分别为-2.83D和-2.83 D，24个月时为-3.64 D和-3.54D。也就是说，阿托品组的视力下滑得更快。
在30个月进行的随访时，结果还是如此。阿托品组和安慰剂组从基线的平均球镜屈光度（SER）变化分别为-0.94D和-0.88D；从基线开始，眼轴长度的平均（标准差）变化在阿托品组为0.51毫米，安慰剂组为0.49毫米。
也就是说，阿托品0.01%在24个月和30个月时没有益处，并且在基于年龄、性别、种族和眼睛颜色等不同亚组中的结果是一致的。
对此，研究者认为，不可能是试验出现了问题。
核心原因在于，该试验是双盲和安慰剂对照的，报告的治疗依从性非常好，24个月时的失访率最低（5%），并且具有足够的统计把握度，因此没有理由怀疑，这种结果是由于偏倚或偶然性导致的。
这也迫使研究人员思考更多，因为根据他们的观察来看，阿托品在东方开展的研究看起来都不错。
确实如此，今年3月份，兴齐眼药的硫酸阿托品SQ-729获批上市，用于延缓球镜度数为-1.00D至-4.00D（散光≤1.50D、屈光参差≤1.50D）的6至12岁儿童的近视进展。
根据兴齐眼药展示的数据，硫酸阿托品SQ-729针开展的注册研究，主要疗效指标48周睫状肌麻痹后电脑验光等效球镜度数较基线的变化值，以及次要疗效指标48周眼轴长度较基线变化值均达到终点。
也就是说，阿托品出现了“西方不亮东方亮”的情况。
/ 03 /
水土不服的猜想
为什么会出现这种情况呢？上述研究的作者提出了几个猜想。
第一，种族不同导致的。
研究人员认为，一个很可能的原因是，阿托品滴眼液的反应可能存在种族差异。亚裔群体的的近视进展更快，黑人儿童的近视进展较慢，而他们的研究中纳入了黑人儿童，但亚裔儿童较少，因此可能导致产生结果偏差。
看起来，这一情况可能存在，毕竟目前所有指向阿托品滴眼液临床有益的研究，都来自亚洲。
第二，产品配方不同。
除了种族猜想，研究人员还提出了另一种可能，即阿托品的配方不一样。
确实，低浓度阿托品在PH值中性时稳定性不佳，目前业内的主流做法，是降低PH值以保持低浓度阿托品的稳定。
但是，过低的PH值结果是患者眼睛会产生不适反应，泪水会将药物冲走，最终导致药物难以发挥效果。因此需要通过专利技术将阿托品的PH值调至中性，提高药物的吸收度和疗效，减少患者的不适反应。
从这个角度来说，阿托品的配方不行，也确实会导致临床结果的南辕北辙。当然，上述都只是研究人员的猜想，最终如何还有待医学界继续探索。
或许，美国的研究人员，也需要来中国看看。
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