RADIANT-4 III期临床试验结果显示，与安慰剂相比，依维莫司可以延长晚期、非功能性、高分化胃肠道或肺神经内分泌肿瘤患者的PFS。本文就研究的次要终点事件-健康相关生活质量(HRQOL)进行报道，研究成果发表在Lancet Oncol。
神经内分泌肿瘤(NETs)是一类主要起源于胃肠道和肺神经内分泌细胞的肿瘤，具有生物和临床异质性。多数NETs为非功能性，诊断时多处于晚期。对于不可切除或转移性NETs的治疗目标是控制分泌症状(功能性肿瘤)、抑制肿瘤生长、改善患者生存以及长期维持患者HRQOL。
OS通常被认为是临床研究的金标准终点事件，但是NETs患者进展后仍然有一个较长的生存期。因此，目前多数临床试验采用PFS作为研究的主要终点事件。许多研究显示，疾病的延迟进展与高水平HRQOL相关，而这一点在NETs中并未得到证实。基于RADIANT-4试验的安全性和有效性数据，依维莫司已经被批准用于晚期、非功能性、高分化的胃肠道或肺NETs。本研究的目的是比较不同治疗组患者的HRQOL和WHO PS评分差异。
本研究为多中心、随机、双盲III期临床研究，入组标准：年龄≥18岁，有明确病理，来源于胃肠道或肺的晚期(不可切除或转移)、非功能性、高分化(1或2级)NETs。附加入组条件包括WHO PS评分0-1分以及一些血常规和肝肾功指标等。患者在最后一次治疗期间或之后疾病出现进展符合入组条件，而接受二线以上化疗、mTOR抑制剂治疗、随机分组6个月内出现肝动脉栓塞、分组2个月内接受肝转移冷冻或射频消融治疗、接受皮质醇或其他免疫抑制剂慢性治疗的患者则被排除在入组范围，入组患者的预计生存期为35.2个月。
患者被随机分配(2:1)接受依维莫司或安慰剂治疗，患者每天接受10mg依维莫司或安慰剂治疗，RECIST标准用来评价疾病进展，HRQOL通过FACT-G调查问卷评估，研究的次要终点事件为HRQOL和WHO PS评分。研究主要记录从随机分组开始到FACT-G总评分和WHO PS评分明确恶化的时间(FACT-G总评分相比基线降低至少7分或WHO PS评分相比基线至少升高1类的时间)。治疗过程中死亡被认为是FACT-G和WHO PS评分明确恶化的证据。
研究共入组302例患者，依维莫司和安慰剂治疗组分别为205和97例。依维莫司和安慰剂治疗组FACT-G总评分的基线平均值为81.2和82.6分，两组患者在治疗1年后总体依从性仍然很高，可以达到80％以上。
依维莫司和安慰剂组FACT-G总评分降低至少7分的患者分别为79(39％)和39(40％)例，而两组从随机分组到FACT-G总评分明确恶化的时间分别为11.27和9.23个月(p=0.31)，未见明显差异。FACT-G子量表的事后分析显示，依维莫司和安慰剂组从随机分组开始到情感状况评分降低至少3分的时间有明显差异(22.21 vs 17.64个月)，两组中情感状况评分降低至少3分的患者分别为51(25%)和30(31%)例，结果可见于图1C。而两治疗组随机化开始到FACT-G其他几个子量表至少降低3分的时间并无明显差异。依维莫司和安慰剂组中WHO PS评分至少降低1类的患者分别为69(34%)和24 (25%)例，而两组从随机化开始到WHO PS评分明确恶化的时间并无差异，具体结果可见图2。
图1 不同治疗组FACT-G子量表情感状况评分的单因素分析结果。
图2不同治疗组WHO PS评分的单因素分析结果。
图3 FACT-G子量表评分随时间的变化
图3显示了调整后的FACT-G子量表平均评分随时间的变化，FACT-G总评分和子量表评分在整个研究期间基本保持平衡，仅仅是在某个时间点发生细微的变化。由此可见，两治疗组之间FACT-G总评分并无差异。事后分析结果对“我受治疗副作用困扰”问题的回答可见于表3，依维莫司和安慰剂组在第8周和48周“一点也不”或“有一点”受副作用困扰的患者比例分别为58%，68%和81%，100%。表4描述的是所有患者在疾病进展之前和之后的FACT-G平均评分和效用值，结果显示，疾病进展会导致FACT-G总评分和子量表评分的降低，此外，疾病进展也会导致效用值的降低。
HRQOL明确恶化的时间已经成为HRQOL分析中常用的研究终点事件，本研究显示，两治疗组的FACT-G总评分从随机开始到明确恶化的时间并无差异，这点在FACT-G子量表评分和WHO PS评分的分析中也得到证实。值得注意的是，依维莫司可以改善FACT-G子量表中的情感状况评分。
尽管依维莫司治疗组3-4级毒性反应和由此引起的治疗中断发生率更高，依维莫司可以改善患者FACT-G总评分明确恶化的时间。FACT-G项目(“我受治疗副作用困扰”)对副反应的影响作了评估，两治疗组中60％以上的患者不受或仅有一点受副反应困扰，而依维莫司治疗组较安慰剂组受副反应严重困扰的患者更多，但是这种水平的不适不会对总体HRQOL产生严重影响。此外，研究结果还显示疾病进展会导致FACT-G总评分和效用值的降低，这一点在其他肿瘤的相关研究中也得到证实。
本研究的局限性之一是治疗中断后HRQOL问卷的丢失，即便如此，问卷完成的依从性仍在80％以上。另一个是依维莫司组的中位治疗持续时间是安慰剂组的2倍，如果疾病进展后HRQOL持续恶化，HRQOL从依维莫司治疗引起的PFS延长中获益的程度会更高。
RADIANT-4临床试验结果显示，依维莫司相比安慰剂能延缓晚期、非功能性胃肠道或肺NETs的疾病进展时间。针对次要终点事件的研究发现，即使依维莫司治疗组3-4级毒性反应发生率更高，其仍能维持较好的HRQOL。而疾病进展后HRQOL的降低也提示其可以作为临床研究的终点事件，而本研究也支持PFS作为胃肠道和肺NETs临床研究的主要终点事件。
