观点 | Circulation：糖尿病前期和ASCVD高风险患者—如何进行精准医学预防？

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具有2型糖尿病（T2D）风险的人群构成了一个高度异质化的群体，不同个体在糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）进展方面的风险差异极大。糖尿病前期、肥胖、妊娠期糖尿病病史以及一级亲属患T2D的情况以不同的方式影响个体的T2D和并发症风险。糖尿病前期可以进一步细分为空腹血糖受损、口服葡萄糖耐量受损或两者兼有（即糖代谢异常），其病理生理机制也各不相同。

这些个体的ASCVD风险已被证明随着空腹血糖和餐后血糖值的升高而增加，且这一变化从正常范围内便已开始。然而，其潜在机制仍不明确。一些研究表明，ASCVD的风险是通过伴随的其他病症（如动脉粥样硬化性脂质代谢异常或高血压）来介导的；而另一些研究则认为这种风险仅适用于最终发展为糖尿病的人群。因此，需要更精确的方法来解决这些人群在糖尿病异质性上的问题，从而理解特定预防和缓解策略在不同患者亚群中的反应。

因果推断分析表明，在控制糖尿病影响的基础上，空腹血糖波动水平每增加1 mmol/L，冠状动脉疾病的风险就增加26%，这突显了糖尿病前期在冠状动脉疾病中的因果作用。相反，卒中和慢性肾脏病的风险未出现升高。这些数据强调了对于患有糖尿病前期高血糖和ASCVD风险的个体，制定更精确和准确的预测和诊断标准的重要性。

精准医学的一个有前景的应用是通过数据驱动的聚类算法，识别具有较高T2D风险的个体，这些风险因素包括糖尿病前期、糖尿病家族史、体重指数≥27 kg/m²或妊娠期糖尿病史。这一方法在TUEF（图宾根糖尿病家庭研究）中进行了试点，其中报告了6个聚类（图1），包括不同风险水平的参与者：

• 聚类1、2或4中的个体T2D或并发症的风险较低；聚类3或5中的个体T2D和并发症的风险较高；聚类6则与中度T2D风险和糖尿病发病后常见的高并发症风险相关，这种风险可能部分由高胰岛素抵抗和胰岛素浓度升高所介导。

• 聚类3中的个体胰岛素分泌相对受损，且具有较高的T2D遗传风险。聚类5中的个体具有最高的肥胖水平和胰岛素抵抗，且通过1H磁共振谱法评估的肝脏脂肪含量最高。聚类6中的个体则表现出大量的内脏和肾周围脂肪，且胰岛素抵抗严重，胰岛素分泌过多，可能在一定程度上保护这些个体免于发展为T2D。

• 不同的病理生理机制使得聚类3中的个体面临更高的T2D和慢性肾脏病的风险，而聚类5中的个体则面临显著增加的T2D、ASCVD和死亡风险。聚类6中的个体则具有中度升高的T2D风险，但慢性肾脏病和死亡风险较高。

图1：6个图宾根糖尿病高危人群聚类

通过使用易于获取的临床测量数据（例如空腹和2小时血糖、胰岛素水平、腰臀比、体重指数、甘油三酯水平和高密度脂蛋白水平），本研究所开发的网页应用程序可以帮助进行此类聚类分析。

总体而言，这种分类方法显示了如何通过对糖尿病风险较高个体进行亚组划分，帮助区分主要合并症和不良临床结局的风险。与传统的糖尿病和并发症分类方法不同，该方法不仅考虑经典的血糖和脂质阈值，还包括了身体脂肪分布和其他代谢指标。

这一方法为更准确的风险分类提供了基础；未来的精准医学方法将有助于更好地识别那些可能未被察觉的高风险并发症人群，例如图宾根风险聚类6中的人群，因为这些个体通常不会出现明显的临床疾病。识别这些高风险个体可能有助于制定更早期、更精确的预防策略，并研究哪些人群对特定干预反应最好。这一点尤其重要，因为当前关于糖尿病及其并发症的预防和延缓指南建议，体重减轻应作为糖尿病高风险人群的主要治疗策略，这一观点主要是基于糖尿病预防计划等类似项目的研究成果而得出的。

考虑到糖尿病在全球范围内的流行率迅速增加，需要更有效的预防措施。因此，围绕众所周知的在糖尿病前期恢复正常血糖代谢（NGR）的概念建立了一个新的概念，目前称之为“糖尿病前期缓解”（空腹血糖<5.6 mmol/L + 2小时负荷后血糖<7.8 mmol/L + HbA1c<5.7%）。

在最近的PLIS（糖尿病前期生活方式干预研究）分析中验证了这一概念，并证明了生活方式干预导致的体重减轻可使糖尿病前期的个体缓解至NGR，且相较于没有缓解的个体，缓解个体减少了74%的发生T2D的相对风险。

在这个研究背景下，糖尿病前期缓解的驱动机制以及糖尿病前期对并发症替代标志物的影响能够得到研究，且不会受到体重减轻差异的影响。在这种情况下，胰岛素抵抗的改善在很大程度上介导了糖尿病前期的缓解，缓解组的个体在内脏脂肪组织减少方面表现更为显著，而肝脏脂肪和骨骼肌脂肪含量在两组中下降相似。综合来看，这导致了低度慢性炎症标志物的减少、微血管密度的增加以及尿液白蛋白排泄的减少，这些都是未来慢性肾脏病的预测因子。

这些数据引发了一个问题，即糖尿病前期缓解是否比当前推荐的糖尿病及并发症预防策略更为有效。美国糖尿病协会延缓T2D发生标准建议，糖尿病高风险个体应减轻体重≥7%。这一建议主要基于糖尿病预防计划的研究结果。

因此，研究分析了糖尿病预防计划数据库中糖尿病前期个体的数据，以验证针对糖尿病前期的NGR缓解策略是否优于仅通过体重减轻≥7%来预防T2D。结果表明，相较于同样的体重减轻但未缓解至NGR的个体，糖尿病前期的NGR缓解加上体重减轻能够将T2D发生的相对风险降低76%（绝对风险降低-10.1%）。这一点在临床上具有重要意义，因为有必要确定糖尿病前期的NGR缓解加上指南推荐的体重管理是否能够在减少T2D发生的同时，也减少ASCVD的发生。

在SELECT（司美格鲁肽对超重/肥胖人群心血管结局影响）研究中，GLP-1受体激动剂和减重药物司美格鲁肽已被证明能够减少肥胖和心血管疾病患者（但尚未患T2D）的主要心血管事件。最近的分析表明，司美格鲁肽使超过70%的参与者从糖尿病前期恢复到正常HbA1c水平。因此，推测糖尿病前期的缓解是否也能通过减重实现，并且药物至少需暂停3个月才能评估缓解效果，这一效果可能是相似的。因此，针对糖尿病和ASCVD高风险个体的精准预防应聚焦于准确识别那些最具高风险的人群，并在早期就开始诱导其缓解，这将有助于实施更精确、更早期的缓解策略。

来源：Precision Medicine in People at Risk for Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Fresh Perspective on Prevention. Circulation. 2024 ;150(24):1910-1912. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 124.070463.

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