心肌梗塞在全球范围内有着极高的发病率，严重威胁着人类健康。心梗的发生往往是因为缺血缺氧区的心肌细胞发生凋亡坏死，而一般情况下，心肌细胞的减少是一个不可逆再生的过程。大量的研究表明，成年哺乳动物中的心肌细胞处于终末端分化状态而不能够进行有丝分裂，其再生能力非常有限【1】。此前在小鼠中的研究还表明，新生鼠出生后的一周内存在心脏再生能力【2】。特别值得一提的是，2015年来自瑞典卡罗林斯卡学院 (Karolinska Institute)的研究人员在Cell上报道了成年人体内仍然具有一定的心脏发生能力【3】。
最近几年，一项重要的发现是抑制Hippo信号通路能够促进成年小鼠的心脏再生能力并且控制心脏的大小【4-6】，然而相关的作用分子机理却研究得仍然不是十分清楚。
6月5日，Nature网站以“Accelerated Article Preview”的形式同时在线发表了两篇突破性的成果，证明了“肌营养不良蛋白-糖蛋白复合体”（dystrophin glycoprotein complex，DGC）能够和Hippo信号通路中的效应蛋白YAP相互作用从而抑制了心肌细胞的增殖。
特别值得一提的是，其中来自以色列威兹曼科学院（Weizmann Institute of Science）Eldad Tzahor课题组的一篇“Article”（长文）论文还发现了一种细胞外基质（extracellular matrix ，ECM）中的组分Agrin能够通过解除DGC与YAP的相互作用从而促进心肌细胞的再生。特别值得注意的是，体内实验表明，发生心肌梗塞的成年小鼠在服用Agrin之后能够一定程度上促进心肌细胞的再生，充分表明了ECM在促进心肌修复中的重要作用。考虑到目前有关促进心肌再生策略存在的风险和技术难题，临床上使用Agrin治疗心肌损伤相对较为安全和有效，具有非常大的潜在应用前景。
另一篇文章的通讯作者James F. Martin（来自德克萨斯心脏研究所）是心脏再生领域研究的大牛之一，他实验室在2011年最早在Science上报道了Hippo信号通路通过抑制Wnt信号从而抑制心肌细胞的增殖和心脏大小【4】。事实上，这篇Nature是Martin实验室关于YAP与心肌再生相关研究的延伸，2015年该实验室在Science Singaling杂志上还报道过DGC成分是YAP的作用靶点【7】，所以Nature论文实质上是上一篇文章的拓展和延伸。而Eldad Tzahor组的论文在实际临床应用上给出的方案是非常引人注目的，而且该研究组的论文的出发点是为了寻找细胞外基质中的成分促进心肌细胞增殖，然后通过质谱鉴定到了Agrin这个成分。因为知晓Dag1是Agrin的受体，而Dag1能够结合DGC复合体组分，所以Agrin与DGC可以联系起来，最后推测Agrin-DGC与Hippo可能有关联，最后证实了上述假设。思路清晰，逻辑严谨。两篇文章相比之下，Eldad Tzahor组的论文确实更胜一筹值得发Article。
两篇文章，从投稿日期来看，Eldad Tzahor组要早于Martin组投稿有6天时间，而且在接收时间上也早半个月，最红同时在线发布。另外，一点值得关注的是，这两项工作从投稿到发表足足差不多过了一年的时间，也就是说即使是这样重要的文章在有“背靠背”的情况下都等待了这么久，Nature杂志的把关还是非常严格的嘛。
参考文献：
1、Bergmann, O., Bhardwaj, R. D., Bernard, S., Zdunek, S., Barnabé-Heider, F., Walsh, S., ... & Jovinge, S. (2009). Evidence for cardiomyocyte renewal in humans. Science, 324(5923), 98-102.
2、Porrello, E. R., Mahmoud, A. I., Simpson, E., Hill, J. A., Richardson, J. A., Olson, E. N., & Sadek, H. A. (2011). Transient regenerative potential of the neonatal mouse heart. Science, 331(6020), 1078-1080.
3、Bergmann, O., Zdunek, S., Felker, A., Salehpour, M., Alkass, K., Bernard, S., ... & Malm, T. (2015). Dynamics of cell generation and turnover in the human heart. Cell, 161(7), 1566-1575.
4、Heallen, T., Zhang, M., Wang, J., Bonilla-Claudio, M., Klysik, E., Johnson, R. L., & Martin, J. F. (2011). Hippo pathway inhibits Wnt signaling to restrain cardiomyocyte proliferation and heart size. Science, 332(6028), 458-461.
5、Heallen, T., Morikawa, Y., Leach, J., Tao, G., Willerson, J. T., Johnson, R. L., & Martin, J. F. (2013). Hippo signaling impedes adult heart regeneration. Development, 140(23), 4683-4690.
6、Xin, M., Kim, Y., Sutherland, L. B., Murakami, M., Qi, X., McAnally, J., ... & Richardson, J. A. (2013). Hippo pathway effector Yap promotes cardiac regeneration. PNAS, 110(34), 13839-13844.
7、Morikawa, Y., Zhang, M., Heallen, T., Leach, J., Tao, G., Xiao, Y., ... & Martin, J. F. (2015). Actin cytoskeletal remodeling with protrusion formation is essential for heart regeneration in Hippo-deficient mice. Science signaling, 8(375), ra41.
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