尽管左心室辅助装置（LVAD）患者的生存率、心脏功能能力和生活质量均已显著提高，但LVAD相关并发症仍然是当前管理中的重要问题。LVAD患者需要进行抗凝和抗血小板治疗，这使他们容易出现出血并发症，泵植入后14天内的出血多与手术相关，而后期出血的原因则包括动静脉畸形、右心室衰竭导致的肝功能障碍以及获得性血管性血友病综合症。本期
北京安贞医院刘彤教授
，就将针对“出血并发症”进行阐释。
出血并发症
对于连续流左心室辅助装置（
CF-LVAD）的患者，出血并发症是术后第一年最常见的不良事件，而胃肠道出血（Gastrointestinal bleeding，GIB）占到半数左右[1]。左室辅助后出血事件的原因较为复杂，包括长期抗血栓治疗、跌倒创伤；以及CF-LVAD可能引起的一系列生理紊乱，例如获得性von Willebrand综合征和动静脉畸形（Arteriovenous malformation，AVM）
[2-4]
，等等。在处理出血事件时，最具挑战性的就是确定中断、恢复抗凝和抗血小板治疗的关键时间节点。截至目前，国际指南所提供的仅是一些原则性的建议，缺乏针对具体情况的详细指导[5]。临床医生在面对这些复杂情况时，需根据患者个体差异，做出审慎的判断与决策。
图1 Intermacs的数据，2015-2019年，CF-LVAD植入后首次胃肠道出血的时间节点和发生率（来源：Ann Thorac Surg. 2021;111:778-92.）
（一）颅内出血
颅内出血（Intracranial hemorrhage, ICH）是LVAD后一种严重的并发症，具有高早期死亡率，可达50%，幸存者中也有相当一部分会遗留重大残疾。当前，关于LVAD患者在ICH发生后的抗血栓管理策略，相关的临床研究仍很有限。
2013年，一项纳入36名LVAD ICH患者的单中心回顾性研究，发现在植入了脉动式和连续流LVAD的患者中有10.9%术后发生了ICH。所有患者就诊时均接受着阿司匹林和华法林治疗，发生ICH后，61%的患者停用华法林，47%停用阿司匹林。61%的患者使用新鲜冰冻血浆（Fresh frozen plasma，FFP）逆转抗凝，39%接受了血小板输注，未观察到急性血栓栓塞性事件。阿司匹林在平均6天后恢复使用，华法林则在平均10.5天后恢复使用，恢复这些药物的使用后也未观察到延迟性再出血。硬膜下血肿（Subdural hematoma，SDH）和蛛网膜下腔出血（Subarachnoid hemorrhage，SAH）的ICH患者比脑实质内出血（Intraparenchymal hemorrhage，IPH）者预后更好[6]。
另一项纳入了27名LVAD ICH患者的单中心回顾性研究中，脑实质内出血IPH的患者，相比SDH或SAH者具有更高的抗凝（90%）和抗血小板（50%）逆转率。IPH组平均6天后恢复使用抗血小板药物，平均3.4天后恢复使用抗凝剂，也同样未观察到抗凝逆转后的泵血栓[7]。还有一篇评价维生素K拮抗剂逆转策略的文章中亦证实，接受了主要含有维生素K依赖性凝血因子和人血浆浓缩物的凝血酶原复合物（Prothrombin complex concentrate，PCC）治疗的CF-LVAD ICH患者，未出现血栓栓塞事件。另一个发现是，对颅内出血面积较小的患者（平均出血体积0.4cm3）仅采取保守治疗，未积极逆转，也未观察到出血面积的增加[8]。
图2 该研究中，未采用药物逆转的LVAD ICH患者特征与预后（来源：ASAIO Journal. 2016;62:552-557.）
2019年，Johns Hopkins University和Cleveland Clinic研究者们共同发表的前瞻性研究中，39名（10%）ICH患者中，有23例IPH，10例SAH和6例SDH。其中27例接受了抗凝逆转治疗（PCC、维生素K1和/或FFP），但有8例（30%）逆转不充分（INR≥1.4）。这些不充分的患者中，有38%在复查前发生ICH扩大或死亡；而充分抗凝逆转的患者则为30%。逆转过程中，发生了一次深静脉血栓形成的血栓栓塞事件（4%）。幸存的17名患者都恢复了抗血栓治疗，其中12名为华法林+抗血小板治疗；4名为单独抗血小板治疗，该组中有1名转到了华法林+抗血小板组；另有2名为单独华法林治疗，如下图3。阿司匹林恢复使用的平均时间为8天，华法林为14天。该组中有4例复发性颅内出血（2例ICH，1例SDH，1例SAH），无一致命。4例复发性ICH中有3例在阿司匹林+华法林组，其中2例发生在肝素-华法林桥接期间，详见下图4。相对的，抗血小板治疗组出现了更多的血栓栓塞趋势。抗血栓治疗恢复至缺血性卒中的平均时间为428天，至复发性出血性卒中的平均时间为7天。于是研究者们得出结论，LVAD ICH患者需要抗栓逆转治疗时，PCC似乎是最好且安全的。抗凝恢复的时间可能需要延长至出血事件后的30天，鉴于早期复发出血的风险，应避免使用肝素桥接[9]。
图3 该研究的流程图。1名患者在泵血栓形成使用阿司匹林+氯吡格雷时发生缺血事件，后在服用阿司匹林+氯吡格雷+华法林时发生缺血性卒中（来源：Ann Thorac Surg. 2019;108:52-8.）
图4 同样是该研究中，LVAD ICH抗栓逆转后的缺血和出血事件
（来源：Ann Thorac Surg. 2019;108:52-8.）
（二）消化道出血
LVAD术后第一年GIB的发生率高达12-25%[10]，这一比例显著超过了其他需要抗血小板或抗凝治疗的患者群体。正如
【云彤辅心】左心室辅助与抗栓治疗策略（二）
中提到的，LVAD患者GIB的病理生理机制复杂，包含有获得性von Willebrand综合征、由低脉动性引起的血管畸形、一氧化氮代谢的改变，以及右心室（RV）功能不全，等等。在临床管理过程中，除对抗血小板和抗凝治疗方案调整外，还可考虑其他治疗策略，包括调整泵速以增加脉动性、补充液体、应用正性肌力药物、针对右心室功能不全进行治疗、使用奥曲肽、以及补充vWF浓缩物等[11,12]。对反复GIB的LVAD患者，已证实心脏移植是极为有效的治疗手段，可为他们提供新的希望[13]。
图5 原28名LVAD患者在635天的中位随访期
内发生了39次GIB，而在心脏移植后则未出现GIB发生
（来源：
ASAIO Journal. 2018;64:191-195
.）
图6 与对照组相比，在CF-LVAD支持后，小肠的血管分布显著增加，显示出扩张血管发育不良病变。扩张的薄壁结构与动脉结构不适当配对。其中CF-LVAD病理样本来自于植入HM-II或HVAD后，因ICH死亡的大体；
对照组则来源于多器官衰竭、非栓塞、主动脉瘤破裂或脓毒症死亡，未植入LVAD的大体
（来源：Cir Res. 2017;121:963-969.）
2013年国际心肺移植协会（The International Society of Heart and Lung Transplantation，ISHLT）发布的机械循环支持（Mechanical circulatory support，MCS）指南中明确指出，在泵功能正常的情况下，如患者出现GIB，应暂时停用抗凝和抗血小板药物，直至出血情况得到有效控制[14]。同时，如果患者的INR升高，且临床上有明显的GIB症状，建议采取逆转抗凝治疗措施。在GIB首次发作得到妥善处理后，应考虑恢复抗血小板和抗凝治疗，以维持患者的整体治疗效果。到了2023年，更新版本的指南进一步强调，通过适当降低泵速以恢复血流脉动性，可能有助于降低GIB的风险，为临床治疗提供了新的策略和思路[15]。
在制定抗血小板和抗凝治疗的管理策略时，不同医疗中心会根据自身的临床经验和患者的具体情况来做出不同的决策。这些决策通常考虑到了出血的严重性、内镜检查的结果、GIB的复发风险、患者既往的GIB病史、以及其它可能的血栓栓塞并发症风险。然而，即便是在中断了抗凝或抗血小板治疗之后，这些患者依然面临着较高的GIB复发风险。美国TRACE（STudy of Reduced Anti-Coagulation/Anti-platelEt Therapy in Patients with the HeartMate II LVAS）研究，对100名经历HM-II泵出血并发症的患者所进行的临床分析发现，通过对这些患者减少抗栓治疗，不论是单独使用华法林（38%）、单独使用阿司匹林（28%），还是完全不使用抗血栓药物（34%），在减少治疗后的12个月内，仍发生了71次出血事件，其中GIB最常见。且这三种不同的抗栓治疗策略，在减少出血事件上的疗效大致相当。此外，在减少抗栓治疗的第一年内，这些出血患者的卒中发生率为6%，泵血栓的发生率为7%[16]。这些均提示了，在抗栓治疗的过程中，需要仔细权衡出血和血栓形成的风险，以制定最适合这名患者的治疗方案。
图7 TRACE研究中的HM-II出血并发症患者，入组时的INR值分布
（来源：J Heart Lung Transplant. 2015;34:1542-1548.）
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引用文献：
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Ezequiel J. Molina, Palak Shah, Michael S. Kierman, et al. The Society of Thoracic Surgeons Intermacs 2020 Annual Report. Ann Thorac Surg. 2020;111:778-92.
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Sheri Crow, Dong Chen, Carmelo Milano, et al.
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Aditya Bansal, Nir Uriel, Paolo C. Colombo, et al.
Effects of a fully magnetically levitated centrifugal-flow or axial-flow left ventricular assist device on von Willebrand factor: a prospective multicenter clinical trial. J Heart Lung Transplant. 2019 Aug;38(8):806-816.
4.
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James K. Kirklin, Francis D. Pagani, Daniel J. Goldstein, et al. American Association for Thoracic Surgery/International Society for Heart and Lung Transplantation guidelines on selected topics in mechanical circulatory support. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery,Volume 159,Issue 3,865–896,2020.
