借势而进，乘势而上｜生物制剂助力重度哮喘治疗探寻新出路

医脉通 · 公众号 · · 2024-11-08 20:36

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导读

重度哮喘是哮喘患者致残、致死的主要原因，具有高度的疾病未来风险，严重影响患者生活质量的同时，也造成了沉重的社会经济负担 ¹ 。近年来，随着对哮喘发病机制认识的不断深入，以2型炎症通路相关细胞因子，如IL-5/IL-5R、IL-4、IL-13、IgE等为靶点的生物制剂不断推陈出新，为重度哮喘的治疗开辟了新的途径。

困境重重

我国重度哮喘现状不容乐观

根据GINA 2024，重度哮喘定义为在排除患者依从性及药物吸入技术因素外，规律联合吸入高剂量糖皮质激素（ICS）和长效β2受体激动剂（LABA）治疗3个月或以上，并在充分管理影响哮喘控制各种因素后，仍不能达到哮喘控制的患者，或上述治疗降级后失去控制的患者，这一定义下的重度哮喘约占哮喘患者的3.7% ¹ 。

具体到我国，据估计，成人哮喘患者有4570万，其中重度哮喘约占3.4%-8.3%，影响约394万人 ² ，尽管其比例同全球范围内其他地区基本一致，但整体疾病控制情况与国外存在较大差距，是我国哮喘疾病负担的主要来源（图1） ^2-4 ：

图1 我国重度哮喘疾病负担沉重，现状不容乐观

哮喘治疗的长期目标是实现哮喘的长期控制，在重度哮喘的管理中，要实现这一目标，ICS/LABA的长期规范治疗是基本前提，也是临床广泛认为有效的治疗手段 ^1,5 。然而，由于重度哮喘主要由2型炎症驱动 ⁶ ，且该类型哮喘患者体内相关细胞因子（如IL-5、IL-13等）可能存在阈值效应——体现为随着患者体内T2炎症水平升高，细胞因子不断活化表达增加、升高至一定水平时，可能导致炎症细胞对激素的敏感性降低，因此，即使在高剂量激素治疗下，组织中炎症细胞仍存在持续增多的情况 ^7-9 。一项在重度哮喘患者中开展的前瞻性研究显示，即使接受了较高剂量的ICS/LABA+口服糖皮质激素（OCS）治疗，仍有74.5%的患者未实现哮喘控制 ¹⁰ ，且OCS的常见副作用还会进一步影响重度哮喘患者的健康和生活质量 ^11,12 。在此背景下，对于重度哮喘，寻找新的、有效及安全性良好的治疗方式一直是学术界所关注的热点。

借势而进

生物制剂已成破局之匙

支气管哮喘是一种包含多种临床表型的异质性气道疾病，这种异质性在临床、病理、生理等方面均有所体现（图2），并成为近10余年来哮喘领域新的研究热点，其中，炎症表型、分子表型等概念的提出和不断丰富完善，更是进一步深入阐明了哮喘的发病机制 ¹³ 。生物制剂亦在此背景下应运而生，通过靶向关键炎症通路实现精准治疗，为重度哮喘带来了新的希望。

图2 哮喘表型分类 ¹³

目前，我国已获批用于重度哮喘治疗的生物制剂主要包括本瑞利珠单抗、度普利尤单抗、美泊利珠单抗和奥马珠单抗四类，其作用靶点各异。对于重度哮喘患者，临床中可基于患者的临床表型选择相应的生物制剂进行精准治疗（图3）。

图3 国内已上市四种生物制剂机制及适用人群 ^14-20

基于“精准靶向”的独特优势，上述生物制剂为不同表型重度哮喘患者带来了更多的治疗选择和更好的临床预后（图4），引领了重度哮喘新的治疗目标“临床缓解”的衍生 ²¹ 。

图4 生物制剂显著提高重度哮喘患者临床缓解比例

乘势而上

靶向上皮源性细胞因子新型生物制剂聚焦未及之需

成绩的获得不是结束，而恰恰是下一段探索的开始。

尽管现有生物制剂相较于传统治疗方案已取得诸多突破，但值得注意的是，我们仍需意识到，在重度哮喘领域，目前仍存在诸多挑战——

识别重度哮喘分型的生物标志物检测受多种因素影响，需要动态监测

当前用以鉴别不同类型重度哮喘的生物标志物主要包括免疫球蛋白E（IgE）、嗜酸性粒细胞（EOS）和呼出一氧化氮（FeNO），但由于三种生物标志物可随时间动态变化，且部分检测结果受到多种因素影响（难以获取、其他疾病、既往用药等）（图5），因此临床中需动态监测，这无疑增加了检测的复杂性、成本和时间。

图5 重度哮喘生物标志物IgE、EOS和FeNO检测特点

约60%重度哮喘患者存在≥2种生物标志物升高，仅能针对单一生物标志物的各类现有生物制剂或作用有限

国际注册研究显示 ²² ，约60%的重度哮喘患者有≥2种生物标志物升高（图6）；我国C-BIOPRED研究亦显示 ² ，多数重度哮喘患者同时存在血嗜酸性粒细胞（bEOS）和FeNO升高。

图6 国际注册研究中约60%的重度哮喘患者有≥2种生物标志物升高

现有生物制剂主要针对下游炎症通路，仅作用于T2型重度哮喘

当前市面上已有的生物制剂仅作用于T2型重度哮喘（图7），EOS数值较低的非T2型目前主要通过大环内酯类药物治疗、支气管热成型术等，选择有限且需综合考虑疗效与安全性问题 ^23,24 。

图7 现有生物制剂治疗靶点及适用重度哮喘类型

在此背景下，基于气道上皮在哮喘发病机制中的核心地位，近年来，靶向哮喘气道上皮源性细胞因子的新型生物制剂从级联反应顶部广泛抑制炎症，一方面可全面覆盖T2和非T2型哮喘，另一方面可同时靶向T2型炎症的多个驱动因素，影响几乎全部生物标志物，已成为重度哮喘治疗的重要研究方向，有望在解决上述挑战中取得突破。

小结

重度哮喘是哮喘疾病负担的主要来源，生物靶向制剂的出现为患者带来了更多的治疗选择和更好的临床预后，并引领其治疗和管理迈向“临床缓解”的更高目标。期待随着更多新型生物制剂的不断发展和应用，未来重度哮喘的治疗将迎来更多的可能性和希望。

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