本文报道了重要肝病药物奥贝胆酸在欧洲的撤市风波。经历了多次波折后，欧洲药品管理局建议撤销其上市许可，引发业界和患者关注。文章详细阐述了奥贝胆酸的临床获益与风险，以及仿制药的影响等关键信息。
奥贝胆酸作为治疗罕见进行性自身免疫性疾病原发性胆汁性胆管炎（PBC）的药物，因临床获益与风险问题引发欧洲药品管理局的建议撤市。经历了一系列法律程序，其欧洲上市许可最终被撤销。
奥贝胆酸曾被视为治疗PBC的传奇药物，但在最近的临床试验结果显示，其与安慰剂在主要复合终点上未表现出统计学差异，且存在肝损伤风险增加和明显的副作用等安全问题。
奥贝胆酸的撤市对仿制药企业产生影响。国内多家企业已获准开展奥贝胆酸片的临床，但审批机构将参考各国的审批情况，因此其是否能继续获批尚不确定。
尽管奥贝胆酸仍是唯一一款靶向FXR的PBC二线药物，但临床中已有其他药物可供选择，如Elafibranor和吉利德的Livdelzi等，这可能影响奥贝胆酸的市场地位。
本文作者：云也
风波跌宕 5 个月后，这款已上市 8 年的重要肝病药物，终究还是撤市了。
风波起于欧洲。今年 6 月，欧洲药品管理局（EMA）称奥贝胆酸的临床获益不大于风险，建议撤销其上市许可。
经历了多次波折，时间来到 12 月，其生产厂商 Advanz Pharma 终于宣布，欧洲联盟普通法院已正式确定将不再延长欧洲委员会（EC）关于撤销 OCALIVA®（奥贝胆酸）在欧洲的附条件上市销售许可的决定。
一代传奇正式撤市，奥贝胆酸真的凉透了吗？那些还在申报的仿制药又会怎么样？
撤销→恢复→再撤销
一代传奇正式撤市
6 月 28 日，欧洲药品管理局（EMA）的一则信息引起了巨大震动：经人用药品委员会（CHMP）审查，重要肝病药物奥贝胆酸的临床获益不大于风险，建议撤销其上市许可 [1]。
图源：资料 1
就在业界还在等待预期中漫长的论证和反转，这则建议却很快下文——9 月 3 日，欧洲委员会（EC）宣布：撤销奥贝胆酸在欧洲的附条件上市许可（CMA）[2]。
这一决定不仅让医药界哗然，更让众多依赖此药的患者和他们的医生不知所措。当时，Advanz Pharma 回应不认同 EC 的决定，认为该决定将使大量对奥贝胆酸反应良好的 PBC 患者，在治疗选择有限的情况下面临疾病进展的风险增加。
然而，仅仅 2 天后，事情又发生了戏剧性的转折，普通法院却宣布了暂停 EC 关于将这款药撤市的决定，奥贝胆酸竟然「死里逃生」。
从后续事实来看，EMA 的核心结论「现有数据无法证实奥贝胆酸的临床获益超过其潜在风险」，并没有被推翻。关键的临床研究结果显示，奥贝胆酸与安慰剂在死亡、肝移植或肝功能失代偿的主要复合终点中，未表现出统计学差异。
另外，安全性问题也是欧洲委员会考虑撤销奥贝胆酸 CMA 的重要因素之一。较高剂量的奥贝胆酸可能导致肝损伤风险增加，且该药物还容易引起明显的瘙痒等副作用。
结论没问题，那为何奥贝胆酸还能获得普通法院支持，短暂「死里逃生」？
这主要还是出于法律程序和患者权益的考量。欧盟普通法院认为：「在欧洲委员会做出最终决定之前，应该给予患者和医药界更多的时间和机会来应对这一变化。」
图源：资料 3
那么问题来了，为何说「需要给患者和医药界时间」，奥贝胆酸就这么重要吗？
首先，奥贝胆酸曾是被寄予厚望的传奇，它虽然不是一线用药，却有着非常独特的地位，是 20 年来唯一获批的原发性胆汁性肝硬化的重磅药物。
最初，奥贝胆酸是奔着治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研发，但很遗憾未能取得预期的成功，研究人员转而开始探索奥贝胆酸在其他疾病中的治疗潜力，继而发现奥贝胆酸在原发性胆汁性胆管炎（PBC）治疗中展现出了独特的价值。
PBC 是一种罕见的进行性自身免疫性疾病，主要影响女性，由肝脏胆管破坏引起，会导致炎症、瘢痕形成和肝硬化，并增加患肝癌的风险。
对于对标准一线疗法熊去氧胆酸（UDCA）无反应或不能耐受的 PBC 患者，奥贝胆酸是他们的一线希望，因此，奥贝胆酸成功在欧洲获得了附条件上市许可，用于治疗这类 PBC 患者。
Advanz Pharma 回应奥贝胆酸在欧洲正式撤市 图源：资料 4
仿制药尴尬了
Advanz Pharma 其实并非奥贝胆酸的原研药企。2022 年，它以 4.05 亿美元的预付款，4500 亿美元的里程碑付款收购了奥贝胆酸原研药企 Intercept 在欧洲、加拿大及美国以外所有市场的大部分子公司和权益。
没卖两年就黄了，Advanz Pharma 的憋屈可见一斑。
能感同身受 Advanz Pharma 的憋屈的，莫过于入局仿制奥贝胆酸的药企。
奥贝胆酸 2023 年销售额全球销售额为 3.44 亿美元，且市场预期一直积极。
目前，奥贝胆酸在印度、孟加拉国已有仿制药上市，我国奥贝胆酸原研药品并未进口上市，但国内仿制大军早已启程。
2021 年 3 月，奥贝胆酸入选我国第二批鼓励仿制药品目录。正大天晴和恒瑞医药进展最快，先后递交了上市申请，但均未通过。泰州复旦张江、扬子江药业、四川科伦药业和成都倍特药业等多家企业都已获准开展临床。
2024 年 2 月，国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，受理正大天晴药业集团股份有限公司递交了奥贝胆酸片的上市申请，有望成为国内首仿。
图源：药企官网
有业内人士表示，国内是国内，国外是国外，做了验证性临床试验，就可以表明已验证安全性和有效性。欧美与我国有人种差异，国内有独立自主认知，正常审核即可。
但要说没影响，那也不免太乐观了。
国内审批机构肯定也会参考各国的审批情况。欧洲做出撤市决定，参考的是近 8 年的 Ⅳ 期临床数据。目前国内验证性临床都是参考的 Ⅲ 期数据，因此是否还能继续获批，得看审批机构如何考量。
那么问题自然就回到原点：奥贝胆酸到底有多大问题，真的会凉透吗？
临床用药，会受多大影响？
法院不再坚持，但药企显然还没放弃。Advanz Pharma 仍表示不同意此撤销决定，正在与相关国家机构讨论。CEO Steffen Wagner 称：「我们对普通法院的裁决非常失望。奥贝胆酸是欧洲大量 PBC 患者急需的治疗选择。」[4]
图源：资料 4
在 PBC 的治疗中，UDCA 一直是首选药物。但高达 50% 的患者在接受 UDAC 治疗后疾病并未得到改善。据一篇最新综述分析，PBC 其他有潜力的二线疗法都有效，但都不像奥贝胆酸这样已有较充足的、长期的现实世界疗效和安全性数据 [5]。
EMA 的撤市建议，主要是建立在 747-302 研究的内部对照分析数据上，但从该研究的外部对照数据来看，使用奥贝胆酸的确可以显著降低 PBC 患者出现负面临床结果的风险。
美国华盛顿州西雅图华盛顿州立大学 Elson S Floyd 医学院西北肝脏研究所所长 Kris Kowdley 认为：「此项分析结果表明奥贝胆酸治疗可能会改善 PBC 患者的临床结果，并证明了预先指定的外部对照数据在验证性试验中的重要性。外部对照研究在 PBC 等罕见疾病的临床试验中特别重要，在这些试验中，使用安慰剂对患者可能不公平。」
然而，美国 FDA 却又从安全性角度，给奥贝胆酸又来了一击。
11 月 12 日，保留奥贝胆酸在美权益的 Intercept Pharmaceuticals 收到了美国 FDA 的完整回复信（CRL），依据 9 月举行的胃肠道药物咨询委员会会议，不支持奥贝胆酸对 PBC 临床结局的益处大于风险，补充新药申请被驳回 [6]。
12 月 12 日，FDA 继续发布上市后临床试验数据的审查结果，认为在没有肝硬化的 PBC 患者中，奥贝胆酸会导致肝损伤的风险增加 [7]。
图源：资料 7
FDA 在新闻稿中表示，已通知医生和患者这一安全信息，无论患者是否已有肝硬化，用药过程中都需经常进行肝脏测试监测，必要时应及时停用。
纷争依然在继续，拉什大学医学中心实体器官移植副主任、肝病科科长 Nancy Reau 的观点，或许是奥贝胆酸走向撤市的最好注脚：
「我们对 PBC 生化缓解的理解一直在进步。此前很长一段时间，除了一线的 UDCA 外，我们很需要奥贝胆酸，因为这是很多患者唯一的治疗选择。PBC 患者需要 10～30 年才能看到最终的治疗结果，能在几年内就看到疗效，肯定是更轻症的患者。因此现在就下定论为时太早，未来也可能还有新的指标。」
「我理解欧盟和美国 FDA 的决定，我只是认为这不免会让一部分患者陷入困境。」
图源：资料 8
但毕竟「后浪」还是在成长的。
美国 FDA 于今年 6 月批准 Elafibranor 作为二线 PBC 治疗的第一款 PPAR 激动剂。今年 9 月时，EMA 也批准了其与 UDCA 联用的疗法，吉利德的 Livdelzi （seladelpar）也正在等待 EMA 审批。
奥贝胆酸仍是唯一一款靶向 FXR 的 PBC 二线药物，但却不再是唯一的 PBC 二线药物。
临床有了其他选项，这也是欧洲不再选择保住奥贝胆酸的底气。
参考资料：
[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-revoking-conditional-marketing-authorisation-ocaliva
[2]https://www.advanzpharma.com/news/2024/advanz-pharmas-response-to-european-commission-revocation-of-conditional-marketing-authorization-for-ocaliva-in-rare-disease-primary-biliary-cholangitis-pbc
[3]https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/ocaliva-article-20-procedure-ema-recommends-revoking-conditional-marketing-authorisation-ocaliva_en.pdf
[4]https://www.advanzpharma.com/news/2024/advanz-pharmas-response-to-the-reversal-of-the-suspension-of-the-european-commission-decision-on-the-ocaliva-conditional-marketing-authorisation-in-europe
[5]Cumpian, N.A., Choi, G. & Saab, S. Review of Current and Upcoming Second-Line Treatments for Primary Biliary Cholangitis. Dig Dis Sci (2024). https://doi.org/10.1007/s10620-024-08742-w
[6]FDA. Serious liver injury being observed in patients without cirrhosis taking Ocaliva (obeticholic acid) to treat primary biliary cholangitis. December 12, 2024. Accessed December 12, 2024. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/serious-liver-injury-being-observed-patients-without-cirrhosis-taking-ocaliva-obeticholic-acid-treat?utm_medium=email&utm_source=govdelivery
[7]Brooks, A. FDA Issues CRL to Obeticholic Acid (Ocaliva), Denies Full Approval for PBC. HCPLive. November 12, 2024. Accessed December 12, 2024.
https://www.hcplive.com/view/fda-issues-crl-obeticholic-acid-ocaliva-denies-full-approval-pbc
[8]https://www.hcplive.com/view/nancy-reau-md-obeticholic-acid-future-pbc-fda-advisory-committee-meeting
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