到了这三个年纪，大脑会“断崖式衰老”！Nature子刊：中国学者找到大脑衰老关键蛋白

村上春树曾说：“ 我一直以为人是慢慢变老的，其实不是，人是一瞬间变老的。 ”生活中，我们或许也有过类似的瞬间，突然感到岁月的重量扑面而来。

比如，有一天你站在镜子前，发现眼角悄悄爬上了几道皱纹；又或是在和孩子聊天时，孩子一句“你的故事像历史书里的内容”让你恍然惊觉，自己和青春的距离已经那么远了；爬楼梯时，你开始感到气喘吁吁，不得不扶着栏杆稍作休息；在老同学聚会上，熟悉的面孔变得陌生，谈话内容从梦想和未来变成了退休计划和健康问题。这些平凡却突兀的时刻，像一面面镜子，反射出我们无法忽视的事实——青春已然走远。

这种让人猝不及防的“瞬间变老”，学界称之为“ 断崖式衰老 ”。其实， 衰老的过程不仅体现在外貌和体力的变化上，大脑的衰老同样关键 。最近发表在 Nature Aging 上的一项研究深入探讨了大脑衰老的过程，揭示了 三个关键年龄节点：57岁、70岁和78岁 。 这些节点分别对应代谢调节、神经元发育，以及JAK-STAT信号通路 。

此外，研究发现了 13种与大脑衰老密切相关的蛋白，其中Brevican（BCAN）最为突出 ， 它不仅可能成为预测大脑衰老的潜在生物标志物，还具有药物开发的潜在价值。

研究还指出， 大脑衰老并非一个平稳的过程，而是分阶段发生的 。 不同阶段涉及独特的生物学机制，而 70岁 是一个特别关键的时刻——这一阶段，大脑神经退行性疾病的风险显著增加。

10.1038/s43587-024-00753-6

“衰老蛋白”与“年轻蛋白”的识别

全球正迎来一场前所未有的“银发浪潮”。根据预测， 到2050年，全球65岁及以上的老年人口将突破15亿大关 ！ 这意味着，每十个人中，就会有两位步入老年。随着年龄的增长，大脑就像一台运转多年的精密机器，逐渐面临“零件老化”和“功能退化”的困境， 大脑衰老已经成为老龄化社会中最为突出的难题之一 。那么，我们该如何面对这个日益严峻的挑战呢？

为了准确地评估大脑的衰老状况，在这项研究中，研究者们开发了一种 “ 多模态大脑年龄模型 ”。 简单来说，这个模型能够根据脑影像数据预测出 “大脑年龄”，并通过与实际年龄的对比，计算出一个“大脑年龄差”（BAG）。

随后，他们从脑影像中提取了1,705项数据指标（也称IDP），这些指标涉及脑结构、体积、皮层厚度等，全面反映了大脑的生理状态和功能变化。最终共筛选出 10,949名健康个体 ，作为研究对象。

基于多模态脑成像指标（IDPs）对大脑年龄预测的效果验证

值得关注的是，大脑衰老的研究也正在进入 分子层面 的精细探索。研究人员 进一步结合蛋白质组学，探索血浆蛋白水平变化与BAG的关联 。

b: 血浆蛋白与BAG的关联程度；c：13种显著蛋白在发现集和验证集中的表现

那么，这些蛋白在大脑衰老中的“角色”有什么不同呢？研究团队发现，这些 与大脑衰老密切相关的“正相关蛋白”（比如GDF15） 更像是“衰老信号灯”， 它们的数量增加往往与大脑退化的状态有关，比如应对压力的能力变差、组织退化加速等 。而 与脑年轻状态相关的“负相关蛋白”（比如BCAN） 则像是“修复工程师”，它们的主要任务是 帮助神经细胞修复、促进神经突起的再生 。

另外，这些蛋白的“工作地点”也有所不同。 “正相关蛋白”更活跃在细胞外基质和腔体中 ，这些地方可能更容易反映脑组织的老化痕迹。而 “负相关蛋白”主要集中在突触 ，这个区域是神经元之间的“通讯枢纽”。因此，当突触功能受到影响时，大脑衰老的表现就会更加明显。

蛋白质功能富集分析

守护者还是破坏者？BAG相关蛋白对脑健康的“双面”角色

BAG相关蛋白在脑健康领域可谓“神秘多面手”，有些是大脑的“守护者”，而另一些则像“破坏者”。

具体来说， BCAN蛋白简直是大脑的“守护者”，它显著降低了多种脑部疾病的风险 。例如，BCAN让 全因痴呆（ACD） 的风险下降了39%（HR=0.613， P =4.11×10 ^-11 ），还把 阿尔茨海默病（AD） 的风险降了37%（HR=0.625， P =5.26×10 ^-6 ）。

不仅如此，它还能保护我们少受 中风 威胁（风险降低29%，HR=0.716， P =1.01×10 ^-6 ）。尤其是在 10年长期风险防控中，BCAN更是表现抢眼，持续降低ACD风险 （HR=0.599， P =1.16×10 ^-7 ）。

如果说BCAN是脑健康的“守护者”，那么 GDF15和GFAP就是“破坏大队”的主力成员 。 GDF15与多种脑部疾病的风险显著相关 ，比如：让 ACD 的风险上升了45%（HR=1.449, P =1.03×10 ^-15 ）、 AD 风险升高34%（HR=1.340， P =1.36×10 ^-5 ）， 血管性痴呆（VD） 风险更是飙升76%（HR=1.763， P =5.84×10 ^-11 ）。

此外，它还让 焦虑和抑郁 的风险分别增加了27%（HR=1.273， P =9.50×10 ⁻¹¹ ）和43%（HR=1.429， P =1.56×10 ⁻²⁰ ）。 短期来看，GDF15甚至能在 5年内迅速增加ACD风险 （HR=1.739， P =1.24×10 ^-7 ）。

GFAP则是一个“更狠的角色”，它与脑部疾病的风险呈现“爆炸式”关联 ： ACD 风险翻了两倍多（HR=2.066， P =2.23×10 ^-76 ）， AD 风险飙升139%（HR=2.393， P =1.59×10 ^-71 ）， VD 的风险更是翻了两倍还多（HR=2.281， P =4.66×10 -29 ）。 不论是短期（5年内）还是长期（10年内），GFAP都对大脑健康构成了巨大威胁 。

BCAN或是治疗大脑衰老的“潜力股”

在这种背景下，BCAN蛋白作为脑健康的“守护者”，不仅在降低脑部疾病风险方面表现突出，还可能在 治疗大脑衰老 上表现出一定潜力。

研究人员利用外周血单细胞RNA测序（scRNA-seq）和人脑单核RNA测序（snRNA-seq）数据以及脑结构分析，证实 BAG相关蛋白，特别是BCAN，在大脑结构健康和功能维护中有着核心作用 。它不仅 与多个脑区的体积和功能密切相关，还可能成为脑衰老和神经退行性疾病的关键分子标志物 。

BAG相关蛋白与大脑结构之间的关联

随后的孟德尔随机化（MR）分析进一步探讨了分析了BAG相关蛋白和脑衰老之间是否存在因果关系。 结果发现， BCAN 水平与较低的 BAG 相关（ β =−0.473， P =0.038） 。然而， 其他BAG相关蛋白与大脑衰老并没有表现出明显的关系 。

不仅如此，研究人员还对这些BAG相关蛋白的“药物潜力”进行了评估。 BCAN的表现非常出色，它被认为是一个“可药物化”的蛋白，具有中等程度的小分子药物靶向性，并且适合开发成治疗药物 。这意味着，BCAN有可能成为未来治疗大脑衰老的一个重要靶点。

其实，衰老从来不是一个一成不变的过程，而是一场波涛起伏的旅程，尤其是在我们的“大脑蛋白世界”里。 大脑衰老过程的复杂性不仅仅体现在单一蛋白质的作用上，还表现在大脑蛋白的动态变化上 。

这项研究最后深入分析了 427种与BAG相关的血浆蛋白，揭示了它们在不同年龄阶段的波动模式，并发现了一些关键年龄节点 。

研究结果提示， 近三分之一的血浆蛋白变化并不是简单的线性增长或下降，而是呈现出复杂的“波动模式” 。其中最有意思的是Cluster 3和Cluster 4这两个“关键选手”的表现： Cluster 3的蛋白在70岁左右达到顶峰，呈现出典型的对数曲线模式 ，就像在舞台上完成了一次精彩的“巅峰演出”；而 Cluster 4的蛋白则表现为“倒U型曲线”，在60岁左右达到峰值后逐渐回落 ，仿佛完成使命后悄然退场。

大脑衰老过程中血浆蛋白的波动变化

那血浆蛋白的这种非线性波动意味着什么呢？ 这种波动模式反映了大脑衰老过程中细胞间连接的动态变化 。可以将这些蛋白视为连接大脑细胞之间的“纽带”，它们的作用是维持细胞之间的紧密联系，确保大脑内部的高效协作。

然而， 随着大脑衰老的推进，这些“纽带”并非始终稳定，而是呈现出动态变化的特点：在某些阶段，它们的连接会变得更紧密，而在另一些阶段，连接可能逐渐松散 。 这种变化会直接影响大脑细胞之间的信息传递和协同能力，最终导致大脑功能的退化，比如记忆力减退、反应变慢等表现。

更让人惊叹的是，进一步的分析识别了大脑衰老过程中 血浆蛋白水平的三个关键年龄节点：57岁、70岁和78岁 。在 57岁时，蛋白的变化与代谢过程相关 ，这可能是脑代谢功能经历重要转折的信号；到了 70岁，蛋白水平的波动集中于神经发育和神经功能 ，这提示神经系统在这一阶段可能面临显著挑战；而 78岁时，蛋白水平波动与JAK-STAT信号通路挂钩，这一通路与炎症反应密切相关，说明大脑衰老在这个阶段与炎症的关系变得更加紧密。

这些不同的年龄节点也再次提示了 大脑衰老并不是一个平稳的过程，而是一个阶段性的动态变化 。

血浆蛋白在不同年龄节点的生物学功能