抗血小板药物的临床应用

FLOLAN为环前列醇受体激动剂的代表药物，是迄今为止发现的活性最强的血小板聚集内源性抑制剂，为内皮血管舒张药物。主要用于治疗肺动脉高血压（PAH），以增强活动机能。并且临床试验证明，对于绝大部分NYHA功能分类Ⅲ-Ⅳ级症状患者（97%），以及特发性或遗传性PAH（49%）或者与PAH相关的结缔组织疾病（51%），有一定的效果。FLOLAN也用于一些手术（如：心肺分流术、血液透析等）体外循环时，防止高凝状态和微血栓形成。

主要的不良反应有：头晕、下巴疼痛、头疼、肌肉骨骼疼痛、恶心呕吐、相关的血管舒张。一般不用于伴随心脏射血分数减少的心力衰竭。

PLAVIX是噻氯匹定的衍生物，为第二代P2Y ₁₂血小板抑制剂。由于安全性更加良好，在1997年批准之后，很快取代了噻氯匹定。

PLAVIX治疗急性冠状动脉综合征（ACS），用于减少UA/NSTEMI患者发生MI和中风的几率，以及减少STEMI患者发生MI和中风的几率，均需要与阿司匹林合用。ACS患者需要在数小时内起到抗血小板作用，初始剂量300mg，每日维持剂量75mg。对于近期出现MI、中风或者外周动脉疾病的患者，可以减少MI或者中风的几率。日剂量75mg。

PLAVIX作为前药，由细胞色素P450系统转化为活性代谢产物产生药效，主要是通过CYP2C19。CYP2C19基因的改变，能影响氯吡格雷转化为活性代谢物；CYP2C19抑制剂药物也可影响氯吡格雷的代谢，例如奥美拉唑或者埃索美拉唑，因此需要避免与CYP2C19抑制剂药物合用。

PLAVIX被禁用在活性病理性出血的患者，例如：消化性溃疡或者颅内出血。

常见的不良反应有，出血及血小板减少性紫癜性。在与阿司匹林的对比中，胃肠出血率及颅内出血率均低于阿司匹林(2.4%:2.7%；0.4%:0.5%）。

EFFIENT是第三代噻吩并吡啶类药物，为第三代P2Y ₁₂血小板抑制剂。与氯吡格雷相同，为口服前体药物，需要在肝脏转化为活性代谢产物而起药效。

EFFIENT用于降低ACS患者接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）血管血栓事件的发生率，与氯吡格雷相比，可降低非致命性MI的发生率。在冠状动脉解剖被确定前，不能用于不稳定性心绞痛（UA）和非ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者。对于EFFIENT早期的治疗优势，需要与接受冠脉搭桥术患者的出血风险相平衡。

EFFIENT出血事件的发生率要高于氯吡格雷：

图2 非CABG出血风险

高龄（>75）及消瘦（<60kg）的患者均会增加药物出血的风险：

表二 年龄、体重与出血风险

EFFIENT对接受CABG的患者增加出血风险，因此建议在CABG 7天前停止服用。与氯吡格雷相比，EFFIENT对于接受CABG出血风险高：

表三 CABG出血风险比较

其他相关不良反应，血小板减少性紫癜（TTP），有时会发生在短暂的暴露之后（<2weeks）。

BRILINTA为戊基-三唑并吡啶类药物，虽然同为P2Y ₁₂血小板抑制剂。但是，与氯吡格雷及普拉格雷不同的是，BRILINTA非前体药物，并且直接、可逆的抑制血小板P2Y ₁₂受体。BRILINTA与普拉格雷，较氯吡格雷更高效的抑制血小板。

BRILINTA用于降低急性冠状动脉综合征（ACS）患者心血管血栓的风险。与氯吡格雷相比可降低心血管引起的死亡、心肌梗塞的风险。

表四 临床终点对比

BRILINTA的用药方面，初始治疗服用180mg，后续治疗服用90mg，一天两次。与阿司匹林合用方面，阿司匹林初始剂量一般325mg；与BRILINTA合用，阿司匹林剂量每天维持在75-100mg，超过100mg会影响BRILINTA的功效。ACS患者在接受负荷剂量的氯吡格雷，可能开始服用BRILINTA。

BRILINTA不被用于据有ICH病史的患者、活性病理性出血的患者（如：消化性溃疡或者ICH）、严重肝功能损伤患者（可能会增加暴露量、较少凝血蛋白合成增加出血风险）。由于BRILINTA主要代谢是通过CYP3A4，因此需要避免与CYP3A抑制剂和诱导剂共同使用，如共同使用，剂量避免超过40mg。

不良反应方面，BRILINTA使用中呼吸困难的发生率要高于氯吡格雷（14%对8%）。出血事件，与氯吡格雷相比基本无差异。

图3 K-M分析

心动过缓（Bradycardia），与氯吡格雷相比，发生率分别为1.7%和1.5%；男性乳房发育（Gynecomastia），与氯吡格雷相比，发生率分别为0.23%和0.05%；这两方面的不良反应的发生率要略高于氯吡格雷。

KENGREAL是2015年最新批准的一个P2Y ₁₂血小板抑制剂药物，与BRILINTA类似，均为可逆的P2Y ₁₂血小板抑制剂，并且不需要经肝脏转化为活性代谢产物而且作用。但是，与其他几个P2Y ₁₂药物不同的是，为注射剂型。

KENGREAL作为PCI的辅助治疗，对于未使用P2Y ₁₂血小板抑制剂和G IIb / IIIa抑制剂治疗的患者，可降低围手术期MI、重复冠状血管再生和支架血栓（ST）的风险，为PCI患者提供可一个新的选择。使用氯吡格雷与KENGREAL在患者经PCI前后的临床效果，发现作为直接阻断受体的坎格雷洛组，患者48 h 内的死亡率低于氯吡格雷组，证实了坎格雷洛临床治疗的安全性。

停止KENGREAL注射后，需要口服P2Y ₁₂血小板抑制剂（180mg替卡格雷、60mg普拉格雷、600mg氯吡格雷），维持血小板的抑制。在注射KENGREAL时，不能服用氯吡格雷或者普拉格雷。

KENGREAL与氯吡格雷相比，在有严重活性出血史的患者中，严重的致命性出血等出血事件的发生率要高很多。因此，KENGREAL禁止用于严重的活性出血患者。

表五 出血风险对比

ReoPro为人鼠嵌合单克隆抗体7E3的Fab片段，可以和GP IIb / IIIa受体结合抑制血小板聚集。ReoPro是FDA批准的首个，抑制血小板凝集的单克隆抗体药物。

ReoPro用于辅助PCI预防心脏缺血并发症，不适用于非PCI患者。ReoPro可以与阿司匹林及肝素联合使用。

表六 出血风险

ReoPro在与其他抗凝药同时使用时，有增加出血危险的潜力。

表七 其他不良反应

ReoPro治疗患者比安慰剂可能更易发生血小板较少症，以及胃肠道等不良反应。

INTEGRILIN是一个环状七肽，包含6个氨基酸和1个巯丙酰残基，并且在半胱氨酸和巯丙酰残基之间存在一个二硫键。INTEGRILIN通过抑制GP IIb / IIIa受体进行抗血小板，用于治疗急性冠脉综合征（UA/NQMI），包括经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。可以减少死亡或者新发心肌梗塞的发病率。对于接受PCI治疗的患者，可以降低死亡、新发MI或者需要紧急介入治疗的比例。一般情况，需要与阿司匹林和普通肝素合用。

本品不易用于如下患者：

易出血体质患者，或者在治疗前30天之内有过活性异常出血；

未进行适当抗高血压治疗的严重高血压（高压大于200mmHg，低压高于110mmHg）患者；

在治疗前6周内，进行过大型手术；

在30天内出现过中风，或者有过出血性中史；

已经或计划使用另外GP IIb/IIIa 抑制剂；

血小板数<100,000/mm ³ ；

需要进行血液肾透析的患者。

INTEGRILIN主要的不良反应同样为出血，主要的出血为颅内出血及可以导致血红蛋白减少的出血。在PURSUIT临床试验中，主要的出血风险与患者体重呈负相关，体重低于70kg的患者出血风险较大，颅内出血及中风比较罕见。血小板减少，依替巴肽与安慰剂组相似。

AGGRASTAT为非肽类血小板GP IIb / IIIa受体拮抗剂，抑制血小板的聚集，于1998年首次批准上市。AGGRASTAT可以可逆的抑制纤维蛋白原与GPIIb / IIIa受体结合，此受体存在血小板表面，可引起血小板聚集。

AGGRASTAT联合肝素治疗ACS，包括进行过PTCA或者粥样斑块切除术的患者。

主要的不良反应为出血：

表八 出血风险发生率

表九 其他不良反应

表十 特殊人群给药剂量

AGRYLIN为血小板较少试剂，通过抑制磷酸二酯酶3（PDE3），用于治疗血小板增多；二线治疗骨髓增生性肿瘤，减少血小板数量和血栓形成风险，改善血栓性出血症状。

成人初始剂量0.5mg每天四次或者1mg每天两次；小儿患者，一天0.5mg；每周的剂量增加不得超过每天0.5mg，单剂量不得超过10mg/天或者2.5mg。中度肝损伤，起始剂量0.5mg/天。与阿司匹林及其他抗凝药合用，会增加出血的风险。

AGRYLIN在治疗期间，会增加心电图的QTc区间和提高心率。因此，本品不能被用于治疗Q-T区间延长的患者。同时，肝损伤会增加AGRYLIN的暴露量，也会增加Q-T区间延长的风险。与阿司匹林合用，在临床上也会增加主要出血事件的风险。

临床应用显示，AGRYLIN的使用，会引起间质性肺疾病。一般发生于，服用本品之后的一周至数年的时间段.

PLETAL为磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，用于减轻间歇性跛行症状。一天服用两次100mg/次，于饭前一个半小时或者饭后两小时服用；在与CYP3A4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、红霉素和地尔硫卓）和CYP2C19抑制剂（噻氯匹定、氟康唑和奥美拉唑）合用时，剂量减少至50mg，日服两次。

由于PLETAL代谢的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂与安慰剂比较，可降低Ⅲ-Ⅳ级心衰患者的生存率。因此，被禁用在任何严重程度的心力衰竭患者。避免用于凝血紊乱或活性病理性出血的患者。

PLETAL可引起心力衰竭，心动过速、心慌、心率加快或者低血压；左心室流出道梗阻；可引起血小板较少或者白细胞减少症，如果不停药，会进一步发展成粒细胞白血球缺乏症，在停药后会逆转，因此在服药期间需要定期监测血小板及白血球。

ZONTIVITY为蛋白酶激活受体1拮抗剂（PAR1拮抗剂），用于减少具有心肌梗塞（MI）或者外周动脉疾病（PAD）患者的血栓性心血管事件，并且可以降低心血管疾病引起的死亡、MI、中风和急性冠状动脉重建术的比例。

一天一片，需要联合阿司匹林和/或氯吡格雷使用，不单独使用。由于半衰期较长，不被用在急性出血事件。CYP3A抑制剂或诱导剂会引起ZONTIVITY暴露量的减少，因此需要避免共同使用。ZONTIVITY不被用于具有中风、短暂性脑缺血（TIA）或颅内出血（ICH）历史或活跃病理性出血的患者。

ZONTIVITY会增加出血风险，包括颅内出血（ICH）和致命性出血（所有抗血小板试剂）。引起出血的一般原因：高龄、消瘦、肝肾功能减弱、具有出血史、与华法林等抗凝药物的共同使用。其他不良反应：

表十一 其他不良反应