靶向DC/T细胞，双抗不够，三抗也许更有效！

来自于以色列的研究者开发了一款靶向PD-1/CLEC9A的双特异抗体BICE（bispecific DC-T cell engager），也就是激活DC细胞和T细胞的双特异抗体。刚开始看完文章的时候还想，既然是激活T细胞和DC细胞，为啥不直接选择CD40/PD-1，而且靶向这两个靶点的双特异抗体已经进入临床，另外，CD40相关研究也很多，并且最近临床中CD40单抗在无论是在肿瘤领域还是在自身免疫疾病领域都取得了一定的进展。直到最近写CD40的时，想到到了之前写过的一篇CD40双抗文章，瞬间豁然开朗，同时也让我觉得开发一个PD-1/CLEC9A/CD40的三抗疗效可能也不错。

首先我们看一看最近发的这篇文章，研究者最开始利用转录组测序发现，PD-1治疗后，cDC1最开始上调的基因是Xcl1，之后研究者在动物模型中又分析了和Xcl1相关并且招募DC细胞的基因Crtam, Ccl4, Ccl3和CD160等，结果发现，在接受PD-1治疗后，这些基因都显著上调，这也证明cDC1在PD-1抗肿瘤作用中发挥了重要作用。后续研究者在动物模型中，除去cDC1细胞，发现本来有抗肿瘤效果的PD-1治疗，去除cDC1后抗肿瘤效果消失了（下图F）。由于cDC1最重要的功能是抗原交叉递呈，因此研究者推测，PD-1治疗后，cDC1和CD8+T细胞的相互作用在抑制肿瘤方面发挥了重要作用。

为了验证猜想，研究者构建了能够增强两种细胞相互作用的双特异抗体PD-1/CLEC9A。该双特异抗体不仅能在体外促进T 细胞和DC细胞的二聚体形成，而且在黑色素瘤动物模型也中也能促进两种细胞的结合（下图A-E）。在肿瘤dLN中，和T 细胞相互作用的DC细胞主要来自于肿瘤微环境中(CD103+)，而不是本身就存在的DC细胞(CD103-)，这也从侧面证明，双抗可以促使肿瘤微环境中的DC细胞进入到肿瘤dLN中。通过图像流式细胞仪，也证明双抗可以促进PD-1+ T 和CLEC9A+ cDC1二聚体的形成，从而促进两种细胞的相互作用（下图G-I）。

在体内的动物模型中，该双特异抗体在部分肿瘤模型中也展现了一定的抑制肿瘤生长的能力，而且该双抗和aCD40联合用药会有更好的效果。

那么PD-1/CLEC9A是如何发挥作用呢，文章中研究者也用了大量的实验进行了验证分析，其总体原理如下图汇总（详细数据这里就不展开分析了，感兴趣的可以下载原文进行研究学习）：1）双抗可以促进cDC1迁移到dLN中；2）双抗可以促进cDC1和T细胞相互作用；3）双抗可以活化相互作用的cDC1和T细胞；4）双抗可以促进效应细胞的增殖从而调节效应细胞和Treg等细胞的比例；5）双抗可以逆转并激活激活效应细胞；6）cDC1和T细胞相互作用可以改变TIL的状态

其实，DC细胞和T细胞相互作用并增强抗肿瘤活性并不是首次报道，2021年傅阳心团队在《自然·生物医学工程》期刊发文证明靶向PD-L1/CD3的双特异抗体的抗肿瘤活性不是通过将T细胞桥接靶向表达PD-L1的肿瘤细胞，而是通过促进DC细胞对肿瘤特异性T细胞的激活，从而使T细胞更有力地杀伤癌细胞。该文章的研究表明， PD-L1×CD3双抗不仅可以通过CD3活化T细胞的第一信号，还可以阻断PD-1/PD-L1介导的抑制作用。同时，树突状细胞上的CD80/CD86会与T细胞上的CD28结合，为T细胞激活提供第二信号。因此，肿瘤组织中的T细胞将被重新激活，从而产生有效的抗肿瘤免疫，该研究也打破了以往我们对TAA/CD3双抗的认知--靶向桥接T细胞和肿瘤，从而激活T细胞对肿瘤细胞进行杀伤。

回到开始的问题，研究者为啥选择了CLEC9A而不是CD40呢，因为在这篇文章之前，同一个实验室的研究者在2022年的Nature发表了一篇文章《Bispecific antibodies increase the therapeutic window of CD40 agonists through selective dendritic cell targeting》，文章中构建了靶向CD40和靶向cDC1s的双特异抗体。该文章研究表明CD40抗体的毒性主要与巨噬细胞，血小板等相关。而cDC1细胞不仅与相关毒性无关，而且是CD40发挥药效的主要媒介细胞。因此研究者构建能特异性靶向cDC1细胞的双特异抗体，利用双特异抗体仅激活cDC1细胞，从而减小相关副作用。临床前的研究表明，特异性靶向cDC1细胞的CD40/CD11c 和 CD40/DEC-205双抗不仅能够减小副反应，增加治疗窗口，而且能够有效的激活肿瘤微环境中的DC细胞。在此基础上，研究者了更加安全的CLEC9A/CD40的双抗，其同样可以激活cDC1细胞抑制肿瘤细胞的生长。

也就是说，通过CLEC9A可以将双特异抗体靶向肿瘤治疗中真正发挥作用的cDC1细胞，不仅可以达到治疗的效果，而且还能在一定程度上避免系统的激活其它DC细胞或者表达CD40的免疫细胞，从而降低副作用。

因此，PD-1/CLEC9A双抗中的CLEC9A同样只是特异性的桥接表达PD-1的T细胞和表达CLEC9A的cDC1细胞，并促进T细胞和cDC1细胞的相互作用。到这里我们不禁想，CLEC9A/CD40双抗是特异性靶向激活cDC1细胞，PD-1/CLEC9A特异性的桥接表达PD-1的T细胞和表达CLEC9A的cDC1细胞，那么将三个靶点组合到一起开发成既能桥接T细胞和cDC1细胞，又能特异性激活cDC1和T细胞的三抗效果会怎么样呢？

1、Longchao Liu, Jiahui Chen, Joonbeom Bae et al.Rejuvenation of tumour-specific T cells through bispecific antibodies targeting PD-L1 on dendritic cells. Nature Biomedical Engineering 2021

2、Ran Salomon, Hagar Rotem, Yonatan Katzenelenbogen et al.Bispecific antibodies increase the therapeutic window of CD40 agonists through selective dendritic cell targeting. Nat ure Cancer 2022

3、Yuval Shapir Itai, Oren Barboy, Ran Salomon Bispecific dendritic-T cell engager potentiates anti-tumor immunity. Cell 2024

面对未知领域新型抗体药物的快速发展，机遇与挑战并存，华人抗体协会2024年年会，将于2024年5月11日（周六）在美国马萨诸塞州剑桥市(Cambridge, MA)召开，年会主题为：Beyond Borders: Advancements in Antibody-Based Therapeutics in Uncharted Territories。

协会希望作为加速抗体药物研发的平台，积极助力全球抗体类药物的研发。 本次年会将全方位聚焦创新抗体的前沿方向，关注未知领域相关抗体药物的进展，把握全球抗体药物创新研究的机遇。

目前已经确定将出席本次年会的演讲嘉宾包括: Dr. Gordon Freeman (Professor of Medicine, Dana-farber cancer institute, Harvard medical school) 、 Dr. Mitchell Ho/何苗壮 （Senior Investigator, National Cancer Institute，华人抗体协会董事和顾问委员会主席，华人抗体协会旗下期刊Antibody therapeutics创刊主编）、 Dr. Zhiqiang An (Vice-president of drug discovery, UThealth Houston) 、 Dr. Cheng Liu （Founder, President and CEO, Eureka Therapeutics） Dr. Janice Reichert （COO, The Antibody Society, Inc.）、 Dr. Yu Qiu (Head of AI Innovation - Antibody, Digital Biologics Platform (DBxP)/Large Molecule Research, Sanofi）、 Dr. Man-hee Suh （CTO, Kactus Biosystems） 、 Dr. Marie Zhu (CTO, WuXi XDC) 以及三位年会墙报获奖者（2024年会墙报投稿见 距离投稿截止还剩2周 | 2024年华人抗体协会年会Poster Presentation ），他们将带来创新抗体和CMC生产技术方面的技术报告，将聚焦于前沿领域的热点话题进行讨论，更多重量级演讲嘉宾仍在邀请确认中。

2024年5月11日(星期六)

Boston Cambridge Marriott Hotel

50 Broadway, Cambridge, MA 02142

自即日起，华人抗体协会2024年会 启动 On-line注册，相关注册方式如下，请访问：https://chineseantibody.org/meetings/meeting-2024-annual-conference-2657/，或扫描以下二维码，或点击文末左下角原文链接。

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所有参会人员需要提前登记注册，参会人数和晚宴人数有限，请大家及早注册，若达到接待上限人数，注册将自动关闭。

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