肿瘤免疫治疗全面解读之——CAR-T治疗的现状与挑战

T 细胞能够通过 TCR 与 MHC 分子递呈的细胞表面抗原结合，从而识别并杀伤肿瘤细胞。第一个用于临床试验（转移性黑色素瘤）的 T 细胞免疫治疗，是利用 TCR 与 HLA-A2 递呈的特异性抗原结合，产生了一个高活性的靶向作用于 MART-1 新生抗原的 T 细胞。它能够识别和杀伤表达 MART-1 的肿瘤细胞（即使是低表达）。然而，虽然效率得到提高，但脱靶效应也相继而来，这种 TCR 也会靶向到皮肤和眼睛的正常黑色素细胞。这样的结果并不是我们希望看到的，于是研究者开始寻找对肿瘤新生抗原特异性更强的细胞，如 NY-ESO-1 T 细胞。

TCR-T 疗法和CAR-T疗法的制备工艺都是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后再输注回患者体内杀伤肿瘤，但是这两种疗法识别抗原的机制却截然不同。 与 TCR-T 不同， CAR 是由更为普遍的抗原识别结构域组成，无需 MHC 分子的递呈便能够直接识别肿瘤新生抗原。下表为 CAR-T 和 TCR-T 的比较。

第一代 CAR-T 研发出来以后很快就被投入临床，但是临床试验总结时却发现疗效差强人意。究其原因，第一代 CAR-T 在病人体内过快耗竭，以至于还没接触到大量的肿瘤细胞时就已经凋亡。第二代 CAR-T 能够与 B 细胞上的 CD19 识别从而能够有效杀伤 B 细胞。 CD19 是正常和恶性 B 淋巴细胞特异性表达的表面蛋白， 在 B 淋巴细胞表达的特异性和在恶性肿瘤表达的广泛性，使其在治疗 B 淋巴细胞恶性肿瘤时颇具潜力。大部分的复发性白血病患者在接受了 CD19 CAR-T 治疗后完全缓解。

免疫逃逸

许多病人在 CD19 特异性的 CAR-T 治疗复发后会产生免疫逃逸。成人和儿童急性白血病患者的国际性试验数据显示， CD19 阴性缺失所导致的复发概率竟达到 28% 。因此免疫治疗也会选取其他基因作为靶点用于治疗，如 ERBB2/HER2 、 CD22 、 BCMA 、 EGFR 等一系列肿瘤相关的突变。采用单个靶点的治疗，在一部分病人中会发生抗原丢失并导致免疫逃避。因此 需要多种 CAR-T 识别多个抗原才能阻止抗原逃逸，防止复发。

免疫微环境

对于实体瘤来讲，它们所处的微环境也是 过继性细胞 治疗的阻碍。如 PD-L1 等免疫检查点会抑制 T 细胞的免疫活性从而抑制他们发挥作用。因此过继性细胞治疗需要免疫检查点抑制剂的联合治疗来发挥作用。

安全性管理

ACT 方法除了会引发一定程度上的免疫激活和炎症反应，也会导致细胞因子释放综合症（ CRS ）。在针对 CD19 、 CD-22 、 BCMA 分子的 CAR-T 中，均观察到 CRS 。 CRS 引起的反应与人体免疫产生的反应虽然相似，但是严重时会产生一些意外甚至发展到威胁患者生命的程度。研究显示， CRS 的严重分级与肿瘤负荷相关 。最严重的 CRS 会出现包括嗜血细胞性淋巴细胞病和巨噬细胞激活综合症等。

CAR-T细胞治疗的毒性反应

通用型 CAR-T 制备困难

由于 MHC 分子的存在， ACT 通常需要从患者自身获取 T 细胞进行培养。如果 MHC 的阻碍可以被克服，那么，相比患者自身的 T 细胞，异体供体或通用型 T 细胞治疗就具有了长足的优势。而且来自健康人的通用型 CAR-T 还有可能克服很多癌症治疗相关的免疫缺陷。再者通用型 CAR-T 疗法可以以工业级的标准进行提前制备，并且不受患者自身 T 细胞质量的影响。已有研究报道了利用异源的 TCR 产生广谱的 CAR-T ，这方面的研究将会极大的减少治疗代价和时间。

目前全球正在进行的 CAR-T 临床试验超过了 250