肿瘤免疫治疗全面解读之——CAR-T治疗的现状与挑战

T 细胞能够通过 TCR 与 MHC 分子递呈的细胞表面抗原结合，从而识别并杀伤肿瘤细胞。第一个用于临床试验（转移性黑色素瘤）的 T 细胞免疫治疗，是利用 TCR 与 HLA-A2 递呈的特异性抗原结合，产生了一个高活性的靶向作用于 MART-1 新生抗原的 T 细胞。它能够识别和杀伤表达 MART-1 的肿瘤细胞（即使是低表达）。然而，虽然效率得到提高，但脱靶效应也相继而来，这种 TCR 也会靶向到皮肤和眼睛的正常黑色素细胞。这样的结果并不是我们希望看到的，于是研究者开始寻找对肿瘤新生抗原特异性更强的细胞，如 NY-ESO-1 T 细胞。

TCR-T 疗法和CAR-T疗法的制备工艺都是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后再输注回患者体内杀伤肿瘤，但是这两种疗法识别抗原的机制却截然不同。 与 TCR-T 不同， CAR 是由更为普遍的抗原识别结构域组成，无需 MHC 分子的递呈便能够直接识别肿瘤新生抗原。下表为 CAR-T 和 TCR-T 的比较。

第一代 CAR-T 研发出来以后很快就被投入临床，但是临床试验总结时却发现疗效差强人意。究其原因，第一代 CAR-T 在病人体内过快耗竭，以至于还没接触到大量的肿瘤细胞时就已经凋亡。第二代 CAR-T 能够与 B 细胞上的 CD19 识别从而能够有效杀伤 B 细胞。 CD19 是正常和恶性 B 淋巴细胞特异性表达的表面蛋白， 在 B 淋巴细胞表达的特异性和在恶性肿瘤表达的广泛性，使其在治疗 B 淋巴细胞恶性肿瘤时颇具潜力。大部分的复发性白血病患者在接受了 CD19 CAR-T 治疗后完全缓解。

免疫逃逸

许多病人在 CD19 特异性的 CAR-T 治疗复发后会产生免疫逃逸。成人和儿童急性白血病患者的国际性试验数据显示， CD19 阴性缺失所导致的复发概率竟达到 28% 。因此免疫治疗也会选取其他基因作为靶点用于治疗，如 ERBB2/HER2 、 CD22 、 BCMA 、 EGFR 等一系列肿瘤相关的突变。采用单个靶点的治疗，在一部分病人中会发生抗原丢失并导致免疫逃避。因此 需要多种 CAR-T 识别多个抗原才能阻止抗原逃逸，防止复发。

免疫微环境

对于实体瘤来讲，它们所处的微环境也是 过继性细胞 治疗的阻碍。如 PD-L1 等免疫检查点会抑制 T 细胞的免疫活性从而抑制他们发挥作用。因此过继性细胞治疗需要免疫检查点抑制剂的联合治疗来发挥作用。

安全性管理

ACT 方法除了会引发一定程度上的免疫激活和炎症反应，也会导致细胞因子释放综合症（ CRS ）。在针对 CD19 、 CD-22 、 BCMA 分子的 CAR-T 中，均观察到 CRS 。 CRS 引起的反应与人体免疫产生的反应虽然相似，但是严重时会产生一些意外甚至发展到威胁患者生命的程度。研究显示， CRS 的严重分级与肿瘤负荷相关 。最严重的 CRS 会出现包括嗜血细胞性淋巴细胞病和巨噬细胞激活综合症等。

CAR-T细胞治疗的毒性反应

通用型 CAR-T 制备困难

由于 MHC 分子的存在， ACT 通常需要从患者自身获取 T 细胞进行培养。如果 MHC 的阻碍可以被克服，那么，相比患者自身的 T 细胞，异体供体或通用型 T 细胞治疗就具有了长足的优势。而且来自健康人的通用型 CAR-T 还有可能克服很多癌症治疗相关的免疫缺陷。再者通用型 CAR-T 疗法可以以工业级的标准进行提前制备，并且不受患者自身 T 细胞质量的影响。已有研究报道了利用异源的 TCR 产生广谱的 CAR-T ，这方面的研究将会极大的减少治疗代价和时间。

目前全球正在进行的 CAR-T 临床试验超过了 250 项。这些临床试验的数量存在地区差异，中国和美国 CAR-T 临床试验最多，成为转化研究的热门地区。当然，出现这种地区差异的原因很复杂，包括对这种新疗法的接受和投资力度，卫生部门的监管政策以及社会文化的差异等。

CAR-T细胞疗法开展临床试验的地区差异

血液瘤患者所接受的有效但非治愈性疗法带来的经济负担也是很大的挑战，特别是对 CLL 和多发性骨髓瘤患者。作为美国最常见的白血病形式， 2000 年约有 100000 名 CLL 患者，治疗只能改善生存状况，并不能达到治愈，因此给患者和社会带来巨大的经济负担。据估计，每例患者终生的治疗费用为 604000 美元，而到 2025 年，仅美国的 CLL 疾病管理总费用估计每年就要超过 50 亿美元。跟传统疗法相比， CAR-T 细胞治疗可能更具成本效益。但高度个性化的细胞免疫治疗，制备工艺也需要个性化，这大大增加了成本。相信随着制备工艺越来越成熟， CAR-T 细胞治疗的成本肯定能降低到普通百姓能用得起的价格。