本文作者：云也
捅了娄子不要怕，总有人比你捅得大。
图源：自己做的
这个刚刚毕业的博士，刚刚进了最受重视的药物研发组，就搞错了数据——误打了足足 140 倍药量！
大佬笑他：「你这不是把药打进老鼠身体里，而是把老鼠泡药里了。」
新手菜鸟捅了这么大个娄子会怎么样呢？
今天（10 月 8 日）是全国高血压日，就让我们一起看看这段高血压史上的传奇故事。
研究反复受挫，大佬不得已叫停
氯沙坦，超级常用的老牌药物，是第一个血管紧张素 II 受体拮抗剂类的抗高血压药，更是后续每年 130 亿庞大市场的源头，曾达到过年均销售额超过 30 亿美元的巅峰。
高血压实在是个患病率高得不能再高的疾病，病因却又多又复杂，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），是血压调节中非常重要的轴心。
在 RAAS 系统中，肾素能使血管紧张素原转化成血管紧张素 Ⅰ（Ang Ⅰ）。接着，血管紧张素转化酶（ACE）把 Ang I 转化成 Ang Ⅱ。Ang Ⅱ 与受体结合，就会导致血压升高。
1970 年后，不少制药公司开始将重点放在彼时还没研究透彻的 RAAS 系统上，全世界的科学家们把这 3 个 RAAS 靶点团团围住，卯足了劲儿进行抗高血压药物的研发。
当时不同靶点的研究情况 图源：参考资料 1
这时，我们的主人公 PC Wong 刚刚从明尼苏达大学拿到了药理学博士学位，进入了刚刚因为原油价格上涨，不得已从石油化工产业转行搞起药研的杜邦公司。
而早些时候，杜邦已聘用了大佬 RI Taber 来领导药物研发。这位在先灵公司干了 20 年研发的大佬，一上任就发现杜邦公司虽然在心血管药物领域已摸爬滚打好几年，却没有一个在研项目是有潜力的。
大佬就是大佬，Taber 没有丝毫犹豫，立即叫停了所有在研项目，重新锁定了心血管、中枢神经系统和消炎药三个大方向，并把 Ang Ⅱ 受体作为突破口。
原因很简单——当时 ACE 抑制剂市场上已经有了卡托普利，并且还有许多公司在研究该靶点药物，但大家都还没做出 Ang Ⅱ 受体拮抗剂。
做出第一个全新靶点的药物，就可以打开新局面。
体外试验结果差，担心是自己没做好…直接活体测试？！
虽然 Taber 选中了 Ang Ⅱ 受体拮抗剂，但事实上当时的杜邦就只看这个领域也没有太大优势。
寻找 Ang II 受体抑制剂就像是大海捞针，Taber 来之前，杜邦的研究人员已经对受体结合方式进行过分析，还测试了杜邦化数据库里超过一万种分子，结果全军覆没。
而这时，竞争对手武田制药已经取得了专利，他们在 1982 年 7 月和 10 月获得了 2 项专利，描述了一类新的咪唑衍生物，称这些化合物具有「出色的 Ang Ⅱ 拮抗作用和降压活性」。
不过，既然已经公开了专利，那么这些信息就也会启发竞争对手，其中就包括刚来杜邦的这几位科学家。
1982 年毕业于麻省理工学院有机化学专业的 DJ Carini 博士，就负责合成武田专利上报道化合物并进行初步测试。
通过大量试验，他选出了 S-8307，交给了刚刚毕业的 PC Wong。
PC Wong 和同事一起对 S-8307 进行体外测试，他们发现，S-8307 能与 Ang Ⅱ 受体结合，但是作用力太微弱了。
如此微弱的作用力，他们原本可以直接放弃 S-8307，但此时，新手菜鸟的瞻前顾后开始发作。
这是 PC Wong 的第一份工作，他对自己的测试方法准确度，并没有多少信心。
于是战战兢兢的新手科学家们，不仅决定继续用其它测试方法试试看，甚至觉得体外活性测试不一定靠谱……
要不就不管体外啥结果，体内测试都做做看好了。
图源：自己做的
140 倍药量，新来的捅了个娄子
由于习惯了学术研究，对制药却不熟，PC Wong 博士一上来就干了件大事儿——
他给试验小鼠注射了 100mg/kg 量的 S-8307。
这个量按照一个 70kg 的成人来算的话，相当于静脉注射了 7g 药物。
现在上市的氯沙坦药物，口服每片只含氯沙坦 50mg，也就是足足 140 倍。
大佬 Taber 看了试验调侃 PC Wong：「你这不是把药打进老鼠身体里，而是把老鼠泡药里了。」
图源：自己做的
做错了试验，Wong 当然很是忐忑，但 Taber 却发现了一个意外的亮点：
S-8307 化合物虽然活性差，但它选择性强啊，这么高剂量的注射，S-8307 却只与 Ang Ⅱ 受体结合，对其它受体没有活性，也没有对老鼠体内其它生理代谢产生影响。
对于一种药物来说，选择性，往往比活性更加的重要。因为高选择性就意味着这药在体内除了治病不会乱来，副作用会很小！
而这时其他制药公司，包括武田公司，都没有发现 S-8307 具有如此高的选择性。
多亏了 PC Wong 捅了这么个娄子。
「捅娄子圣体」后续：诞生新药新公司
PC Wong 捅娄子捅出了先导化合物，后续就是要将 S-8307 低得可怜的活性，优化成有足够活性的药物。
于是，本来在探索其他化合物的科学家，全部转入了 PC Wong 所在的小组一起攻坚。通过计算机模拟结合情况，他们认为或许是 S-8307 少了一个羧酸基团导致结合力差。于是，他们合成出了 EXP-6155，作用效果提升了 10 倍。
10 倍远远不够，还要百倍、千倍，还要适于口服，于是陆续诞生了 EXP-6803、EXP-7711这些中间化合物。直至 1986 年，Duncia 将羧酸基团换为酸性的四氮唑结构，最后的成果氯沙坦终于诞生，活性超过最初的 S-8307 千倍。
图源：参考资料 1
研发完成，接着就是临床试验，杜邦公司依旧缺少复杂临床试验设计人才，最终与默克在 1990 年 1 月签订了共同开发和推广氯沙坦的协议，还成立了杜邦默克制药公司。
最终，临床试验证实氯沙坦和其代谢物能够有效降压，且氯沙坦半衰期 2 小时、其代谢物的半衰期 6 小时，只需每天口服一次。
1995 年 4 月，美国 FDA 批准氯沙坦上市，第一个 Ang Ⅱ 受体拮抗剂就此诞生。
上市后 10 年内，氯沙坦上市的年均销售额高达 30 亿美元（约合人民币 210 亿元）。
美国化学协会还对 Duncia，Carini，Wong 和默克的两名科学家授予大奖，以表彰他们研发氯沙坦所做出的贡献。
回顾研发过程，大佬 Taber 不禁感慨：
「我有超过 20 年的研究和管理经验，但搞药物研究，还是必须得有点好运气。」
参考资料：[1]Bhardwaj G. How the antihypertensive losartan was discovered. Expert Opin Drug Discov. 2006 Nov;1(6):609-18. doi: 10.1517/17460441.1.6.609. PMID: 23506070.丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。
