Nan Commun丨Enrico Petretto课题组报道E3泛素化连接酶WWP2参与心脏纤维化进程的新机制

BioArtMED · 公众号 · · 2022-12-11 14:35

正文

心肌纤维化是高血压、冠心病、心肌病等多种心脏疾病向心力衰竭进展的必然过程。其特征表现为心脏间质成纤维细胞异常增殖，胶原纤维过量蓄积，从而导致瘢痕组织积累、心肌弹性下降，并影响心输出量，最终导致心功能不全的发生。然而，因其发病机制众多，且不同机制间存在着复杂的相互关系，目前尚缺乏对心肌纤维化有显著疗效的治疗方法。

近日，杜克-新加坡国立大学医学院 (Duke-NUS Medical School) 心血管代谢性疾病研究所 (Programme in Cardiovascular and Metabolic Disorders, CVMD) Enrico Petretto团队在Nature Communications在线发表了题为 The E3 ubiquitin ligase WWP2 regulates pro-fibrogenic monocyte infiltration and activity in heart fibrosis的最新研究成果。

团队前期一直从事组织纤维化的发病机制解析与治疗药物靶点的发现研究，利用系统生物学整合遗传信息和表达网络，提出E3泛素化连接酶WWP2是心肌纤维化的风险基础，以及WWP2对心脏成纤维细胞的调控作用 (Nat Commun, 2019)。本研究在前期研究的基础上进一步揭示了WWP2参与心肌纤维化的新机制，证实了心脏WWP2介导单核细胞的招募和分化，激活组织炎症性和功能重塑，参与心脏纤维化进展的作用；从而为以WWP2为靶点、针对性地治疗心脏纤维化提供了新的思路。

该研究首先采用单细胞RNA测序技术刻画了血管紧张素II (Ang II) 诱导小鼠的纤维化左心室免疫细胞的转录组特征，并基于左心室免疫细胞单细胞图谱，揭示了WWP2遗传缺陷抑制了心室单核细胞亚型的浸润及巨噬细胞的炎症活性和组织重塑功能。之后研究人员构建了单核/巨噬细胞特异性WWP2缺陷的小鼠，证实了单核/巨噬细胞中WWP2直接介导了心脏炎性细胞的浸润和活性，从而参与心脏功能障碍和心肌的纤维化进程。进而通过深度解析单细胞转录组数据，结合免疫共沉淀，活性蛋白电泳，荧光素酶报告系统和成像流式细胞等实验，证实了WWP2对巨噬细胞IRF7非降解的活化作用，进而激活包括INF的细胞炎症通路。

综上，研究人员再一次证实了WWP2在心肌纤维化的作用，并发现了WWP2调控心室单核/巨噬细胞，参与纤维化进展的新通路及其机制，并利用细胞特异性敲除WWP2模型小鼠中延缓了心肌纤维化进程并改善了心脏的功能。该研究揭示的WWP2作用通路，扩展了我们对心脏纤维化的理解，也为提高针对性靶向治疗，特别是可能的基于巨噬细胞靶向治疗的研发提供了新思路。

杜克-新加坡国立大学的陈慧梅博士和博士研究生Gabriel Chew为本研究的共同第一作者，杜克-新加坡国立大学的陈慧梅博士，Enrico Petretto教授和Jacques Behmoaras教授为本文的共同通讯作者。南京医科大学张爱华教授是该研究的合作者。

杜克-新加坡国立大学Enrico Petretto教授研究组博士后招聘启示

Enrico Petretto教授，杜克-新加坡国立大学计算生物学中心主任，实验室一直致力于结合系统生物学技术，解析新基因在纤维化疾病中的作用机制，成果发表于Nature，Nat Genetics, Nat Commun等期刊。如有兴趣申请实验室博士后，从事多组学数据（特别是单细胞转录组数据）的整合分析请投递简历。

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制版人：十一

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