Hippo通路与Wnt通路共同“守卫”肠道健康

作者：米粒儿

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肠上皮的主要功能是吸收营养和抵御外界环境。为了抵御外部环境，上皮需要持续的更新过程，该过程主要有位于隐窝处的小肠干细胞（intestinal stem cells ，ISCs）或隐窝柱状细胞（crypt base columnar cells ，CBCs）调节。肠上皮受损之后，隐窝细胞增殖速度加快，Wnt、EGFR和Jak/Stat信号通路参与这个过程调节。

哺乳动物Hippo通路的核心组成成分为Mst，Lats激酶，它们使转录调节因子Yap失活，进而影响细胞增殖和生存中转录过程。体内功能缺失实验证明Yap和Taz对于小肠内稳态是必要的，但是对于化学药物损伤或者gamma辐射非必需。

Hippo通路和Wnt通路的相互作用在肠道修复和癌症发生中扮演重要角色。 今天跟大家分享相关研究结果。

题目： Hippo signalling in intestinal regeneration and cancer （回复170608可下载文献）

Fig 1 肠上皮细胞及Hippo通路在肠损伤修复中的作用

首先，Hippo通路和Wnt通路有着密切的联系，其中Yap和Taz抑制Wnt靶基因。例如Yap/Taz能够抑制Dvl或者β-catenin表达（Fig. 2a）。近期研究表明在Wnt刺激缺失的情况下，Yap/Taz通过Axin1靶向结合β-catenin破坏复合物促进β-catenin的降解。

并且Yap的调节作用依赖于甲基化酶Setd7的活性，而甲基化酶Setd7影响 Yap甲基化进程以及β-catenin的活化。而Park等提出一个完全相反的理论，指出Yap促进Wnt拮抗剂分泌，例如Dkk1, Wnt5a 和Bmp4，拮抗剂的存在可抵消传统Wnt通路作用。

但是有研究指出在隐窝细胞中并未检测到Dkk1, Wnt5a 和Bmp4，提示Park提出的通路在肠道中可能不发挥作用。

除了探讨Hippo通路如何抑制Wnt通路之外，另一个备受关注的课题是，Hippo通路为什么抑制Wnt通路。

谱系示踪实验证明Yap对于ISC细胞辐射后的修复过程是十分必要的，并且持续的Yap活性可清除ISC细胞。但是，在损伤初期，Yap的调节是动态的，短暂延缓Wnt主导的内稳态调节，阻止Paneth细胞分化（Fig.1b）。