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Sci Trans Med | 刘晨团队破解单基因肥胖之谜，揭示潜在治疗希望

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-01-19 08:30

正文

肥胖已成为全球公共卫生挑战，世界卫生组织（WHO）将其定义为21世纪的“流行病”。目前全球肥胖或超重人口比例已接近50%, 这一趋势令人担忧。尽管动物模型研究发现了许多与体重调节相关的基因，但在人类肥胖中起关键作用的基因却知之甚少。许多关于人类肥胖遗传机制的重要突破均来源于对携带罕见遗传突变并患有严重早发型肥胖症患者的研究。

剑桥大学的 Sadaf Farooqi 教授团队多年来一直致力于这些早发型肥胖”患者的研究。通过外显子测序，他们发现了一个显著的共同点：多名患者的 Orthopedia (OTP) 基因存在功能缺失突变。OTP 基因编码一种高度保守的转录因子，其蛋白序列在人类与小鼠之间完全一致。这种进化上的保守性表明了 OTP 基因的重要性。然而，在该研究之前，人们尚不清楚 OTP 功能缺失如何引发人类肥胖的具体机制。

2025年1月15日，德克萨斯大学西南医学中心刘晨教授实验室与剑桥大学I. Sadaf Farooqi 教授团队联合攻关，在单基因肥胖领域取得了重要进展。他们不仅揭示了导致这一罕见疾病的关键分子缺陷，还提出了一种可行的治疗方案。这项研究成果Orthopedia regulates Melanocortin 4 Receptor transcription and energy homeostasis，发表在Science Translational Medicine上，为医学和科学界带来了新的曙光。该研究的第一作者为德克萨斯大学西南医学中心的徐佰杰博士。

在刘晨教授实验室，徐佰杰博士聚焦黑皮质素-4受体（MC4R）转录调控机制的研究。MC4R 是调节食欲和体重平衡的核心基因。先前的研究表明，其表达水平的变化与肥胖风险直接相关。然而，MC4R 在成年大脑中的调控机制却鲜有研究。

为破解这一谜团，徐博士从成年小鼠下丘脑中分离出表达 MC4R的神经元，并进行了 RNA 测序分析。他发现转录因子 OTP在 MC4R神经元中高度富集，尤其是在控制食欲的室旁核（PVN）区域。徐博士进一步发现，OTP能够直接结合到 MC4R的启动子区域，并显著增强其转录活性。

为了进一步确立 OTP 基因缺失与肥胖的直接联系，刘晨团队构建了一种携带 Otp^Q153R/+突变的小鼠模型。这一突变此前已在一名患有严重肥胖症的儿童中发现。与患者相似，突变小鼠在高脂饮食条件下体重迅速增加。更重要的是，研究显示突变小鼠的 PVN 区域中 MC4R的表达水平显著降低。令人振奋的是，当给予 FDA 批准的 MC4R 激动剂 Setmelanotide 治疗后，小鼠的暴饮暴食行为和肥胖状况得到了有效逆转。这一发现为治疗携带 OTP 突变的肥胖患者提供了强有力的科学依据。

与此同时，Sadaf Farooqi 团队从英国生物样本库（UK Biobank）中发现了其他携带 OTP 功能缺失突变的个体。这些人均表现出肥胖倾向，或报告自己在儿童时期“偏胖”。这一发现提示，OTP 突变可能与普通人群中的肥胖风险存在一定关联，但需要更大规模的研究加以验证。

这项研究不仅在单基因肥胖领域取得了重要突破，还为探索肥胖治疗新方法奠定了坚实基础。“这是多学科合作的结晶，”刘晨教授说道，“我们期待着将这一研究转化为实际疗法，帮助那些因遗传原因而饱受肥胖困扰的患者。”

除徐佰杰博士外，Sadaf Farooqi 教授课题组的 Katherine Lawler 博士和西南医学中心的 Steven C. Wyler 博士为共同第一作者。此外，刘晨教授课题组的李立博士也做出了重要贡献。刘晨教授与 Sadaf Farooqi 教授为共同通讯作者。刘晨团队目前正在积极招募新的研究生和博士后，探索代谢与神经科学相关的更多未解之谜。欲了解更多详情，请访问实验室官网：

www.chenliulab.us

原文链接：10.1126/scitranslmed.adr6459

制版人：十一

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