▎药明康德/报道
1. 单核苷酸多样性与非酒精性脂肪肝病显著相关
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）正在许多国家成为最常见的慢性肝病，在美国大约有7500万到1亿的NAFLD患者，它亦是我国的慢性肝病的主要负担之一，其治疗方法非常有限。
NAFLD的发病机制是多因素的，包括易感基因变异、代谢障碍、系统性氧化应激以及局部细胞间的分子应答等。之前的研究显示，在PNPLA3 (Patatin-like phospholipase domain containing 3)这个基因中，I148M (rs738409) 这个导致异亮氨酸变为甲硫氨酸的单核苷酸多态性是NAFLD最强的遗传决定因素之一。这种突变会影响甘油三酯的水解，有可能是肝细胞中甘油三酯积聚增加的原因。此外，PNPLA3的变异与通过组织学鉴定的更严重的NAFLD有关。近日，来自意大利罗马多家研究所的研究者在《Scientific Reports》上发文，评估了PNPLA3 I148M变体是否与特定的组织学模式、肝干细胞/祖细胞（HpSC）微环境激活以及血清氧化应激标记相关。
研究者对54名NAFLD患者进行了肝组织活检。他们通过导管反应（ductular reaction，DR）的延伸来评估HpSC的活化；利用免疫组化实验来评估肝星状细胞、肌成纤维细胞和巨噬细胞的分布；通过测量可溶性sNOX2-dp和8-iso-PGF2α的血清水平来评估全局氧化应激水平。
结果显示，与野生型的患者相比，PNPLA3携带者显示出更高的脂肪变性、门静脉炎症和HpSC微环境激活。R与NAFLD活动度评分（NAS）以及纤维化评分相关。I148M携带者的血清8-iso-PGF2α水平明显高于非携带者，并与DR和门静脉炎症相关。而sNox2-dp与NAS和HpSC微环境激活相关。总而言之，携带PNPLA3 I148M的NAFLD患者的特征是HpSC微环境显著激活，这特征与更具侵袭性的组织学模式（如门静脉纤维生成）和氧化应激水平升高相关。这项发现有潜力推动对NAFLD的医疗诊断。
2. 全基因组研究显示HCV自我清除人群的遗传特征
全世界约有3％的人口感染丙型肝炎病毒（HCV），大多数HCV感染者会发展出慢性肝病，甚至发展为肝硬化和肝细胞癌。HCV也是中国第四大传染性疾病，约有1000万人感染。大约四分之三的急性HCV感染会演变为慢性状态，而四分之一则会自发清除。遗传易感性，特别是在调节先天和/或适应性免疫反应的基因座，可能对向慢性状态的转化有很大的促进作用。近日，美国多家研究所的科学家进行了全基因组关联研究，利用ImmunoChip分析了出现HCV慢性患者和自发清除患者的基因组，结果发表在《Scientific Reports》上。
研究者采取多项新技术和措施以获得更精确的结果：他们采用的ImmunoChip是一种定制的阵列平台（array platform），覆盖了更多的自身免疫性疾病的基因座，包括了更多的基因组变异；通过使用提高了组织相容复合体（MHC）区域覆盖率的大型定制面板，以及考虑到了MHC长程连锁不平衡（long range linkage-disequilibrium）的插补算法（imputation algorithm），研究者可以获得更高的MHC区域覆盖率；并且，利用旨在将已知的遗传关联解析为较小的变异集的精细定位（fine-mapping algorithms）算法，与高密度基因组数据一起使用，可以进一步提高遗传关联的精确度。
通过这些措施，研究者精确地分析了大量HCV慢性患者以及自发清除者的样品。他们证实了之前报导过的，在欧洲自发清除人群中IL28B / IFNL4和MHC区域的2个显著相关性。并且，他们进一步将MHC中的关联定位到约包含5万个碱基对的区域，精确度比先前研究中的1百万个碱基对的区域大为提高。另外的分析表明，来自北美的样品中MHC的关联性高于来自欧洲的样品。这些结果有望推进针对HCV的精确医疗进展。
3. HBV药物inarigivir临床2期的新结果积极
专注于研发乙型肝炎病毒（HBV）感染疗法的Spring Bank Pharmaceuticals近日宣布了正在进行的“ACHIEVE”临床2期试验的第二队列（50mg，单一疗法）的A部分的顶线结果。该公司正在开发通过口服给药的选择性免疫调节剂inarigivir，目标是以简单、安全和有选择性的方式显著提高功能治愈率。ACHIEVE临床试验的A部分的主要终点是评估药物的安全性和抗病毒活性，其指标是治疗12周时HBV DNA相对于基线的变化，还有多个探索性的次要终点。该队列中的所有患者已经转换为每日300mg，持续12周的富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate）疗法。
该试验的第二队列包含18名可评估的患者，其中14名在inarigivir 50mg治疗组（10例HBeAg阳性，4例HBeAg阴性），4例在安慰剂组。在inarigivir治疗组中，患者对inarigivir耐受性良好，没有出现严重的不良事件。与安慰剂组相比，inarigivir治疗组在第12周时显示出HBV DNA的统计学显著性降低，平均减少0.74 log10（p = 0.0008）。与安慰剂相比，HBeAg阴性患者的HBV DNA平均减少1.05 log10（p = 0.01），HBeAg阳性患者平均减少0.61 log10（p = 0.006）。
该队列的次要终点也显示出积极结果：对于HBV RNA减少这个次要终点，治疗组（平均减少0.95 log10，p = 0.03）也显著优于安慰剂（平均增加0.48 log10），而且HBeAg阴性患者中效果更显著；此外，当比较第一队列（25mg）和第二队列（50mg）的HBV DNA和HBV RNA反应时，第二队列显示出剂量依赖性的下降；对于HBV表面抗原（HBsAg）减少这个次要终点，治疗组中一名HBeAg阳性患者的HBsAg持续减少0.5 log10以上。所有4例HBeAg阴性患者在第12周时均检测不到HBV RNA，但HBsAg未见明显减少，暗示患者的HBsAg可能主要来自于整合型HBV DNA。
当把ACHIEVE试验的第一和第二队列患者组合分析时，将患者通过基线病毒量（以6log10为分界）或者HBsAg水平(以4log10为分界）分组后，对“HBV DNA降低”这个主要终点的分析显示出，初始的基线病毒量与HBV DNA降低之间存在非常显著的正相关性，并与HBeAg状态无关。
“我们很高兴地宣布，在ACHIEVE试验里对第二队列进行的每日50mg inarigivir，持续12周的测试中，我们达到了安全性和有效性的主要终点，” Spring Bank首席医学官Nezam Afdhal医学博士表示：“在与完全免疫反应无关的抗病毒剂量的inarigivir治疗下，患者出现的HBV DNA和HBV RNA的反应是令人鼓舞的，这结果支持对其进行进一步的研发，我们正在开发将包括inarigivir的组合疗法作为潜在的骨干治疗的方案，最终目标是提高乙肝患者的功能性治愈率。”
4. Oramed即将开展用口服胰岛素胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验
专注于开发口服给药系统的Oramed Pharmaceuticals公司近日宣布，以色列卫生部已批准该公司启动一项探索性临床研究，旨在评估其口服胰岛素胶囊ORMD-0801在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中的效果，这项为期三个月的研究将评估ORMD-0801在降低NASH患者肝脏脂肪含量、炎症和纤维化方面的有效性。Oramed公司计划在今年十二月开始研究。
NASH是与酒精无关的常见肝脏疾病，其特征是脂肪在肝脏中积聚，并促进肝脏发生炎症和纤维化。在肥胖和糖尿病患者中，NASH的发病率很高。在中国，一些地区的NASH流行率可高达27%；在美国，NASH患者人数也高达1600万。NASH在没有得到有效治疗的情况下可能会诱发严重的肝脏问题甚至肝癌，预计NASH将很快成为晚期肝病的最常见原因，这些患者通常都需要肝移植。但目前还没有获批的用于NASH的治疗方案，这一领域还有巨大的未被满足的医疗需求。
ORMD 0801是Oramed公司开发的用于治疗糖尿病的口服胰岛素胶囊胶囊。ORMD 0801（type 1）可用于1型糖尿病患者，作为胰岛素注射剂的补充药物，旨在减少1型糖尿病患者每天的胰岛素注射次数，以及血糖波动频率。ORMD 0801（type 2）可用于2型糖尿病患者，旨在于疾病的早期阶段通过口服胰岛素来治疗糖尿病，从而达到减缓疾病进展，延缓甚至消除晚期并发症的目的。
“我们对NASH的临床前研究和ORMD-0801的临床研究数据显示，我们的口服胰岛素胶囊ORMD 0801具有减少肝脏炎症的能力，”Oramed首席执行官Nadav Kidron表示：“NASH的发病率正在迅速增加，我们期待着探索ORMD-0801作为NASH的潜在治疗方法。”
参考资料：
[1] PNPLA3 variant and portal/periportal histological pattern in patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease: a possible role for oxidative stress
[2] Fine-mapping of genetic loci driving spontaneous clearance of hepatitis C virus infection
[3] Spring Bank Pharmaceuticals Announces Positive Top-Line Results from the Second Cohort of Part A of the Phase 2 ACHIEVE Trial
[4] Oramed Receives Regulatory Approval to Conduct Clinical Study for Treatment of NASH With its Oral Insulin Capsule
