2017年NCCN指南推荐，西妥昔单抗在晚期大肠癌患者的治疗仅推荐用于RAS野生型的左半结肠，右半结肠不推荐。学术界对此多有争议，7月22日在长春交流时我也对此表达了自己的想法，今天我也来分享一下。
C225 Fist Line: Left Only ?
先看看这个病例，因为多发的肝转移（除图片上显示的之外还有几个病灶）不能手术切除。对于这样RAS野生型的结肠癌患者，2016年前的共识是如果两种靶向药都能用，先用爱必妥可能更好。这个患者虽然肝脏病灶很多，但还是期望能经过化疗后能进行积极的局部治疗，于是我们选择了给他FOLFIRI+C225，8周期后进行了手术+射频消融治疗。目前一线PFS已经15个月，还处于NED的状态。
本来还有点沾沾自喜的时候，看到这个指南更新。我心里咯噔了一下，难道我们用错了？在右半结肠癌优选贝伐单抗，这个大家都认可，但右半一线治疗就完全不能用西妥昔单抗吗？鉴于此推荐，我有很多困惑，写出来跟大家分享一下。
左右半的问题其实已经有很多年了，从90年代就有人提出来要当成两种疾病来看待，而真正引发热议的还是因为这两年贝伐单抗和西妥昔单抗（帕尼单抗）的数据显示，不同的部位对不同的药物敏感度不一样。2016年ASCO会上报告的数据显示，虽然右半结肠的患者使用西妥昔的疗效不好，但右半结肠癌还不是一个独立的预后因素。但到了2017年，最新得出来的结论是：右半结肠是独立的预后因素。2018年呢？说不定还有新的更新结果。左右半，还真有点剪不断，理还乱。
说起左右半要分开，就很自然的想起毛主席的念奴娇-昆仑里面有这样一句诗：安得倚天抽宝剑，把汝裁为三截？你看，食管被裁为三截了，胃、小肠也都是三截，大肠却只有两截，应该补一刀，变成三截比较整齐。就像我们肿瘤学搞亚专科一样，这也是精细化管理的需要。应该裁！这么说只是觉得好玩，当然，基于左右半结肠各方面的不同，区分左右半还是必要的。
不过，至于怎么裁，还是有些争议的，这本身也说明了这件事情的复杂性和不确定性。
不过，不管怎么裁，右半结肠的预后都比较差！这是非常明确的，多项数据都说明了这个问题。如下面的几张幻灯所示。
现有所知的分子标志物仍然无法解释，但肿瘤部位无疑是确凿的独立预后因素。
对于右半结肠癌的一线治疗，化疗联合贝伐株单抗，优于单纯化疗，也优于化疗联合西妥昔单抗，这是没有争议的结论了。但是，请注意，如果要把西妥昔单抗剔除出一线治疗，需要考量的是化疗联合西妥昔单抗，还不如单纯化疗，或者是只能跟化疗取得同样的疗效。要考量的是化疗联合西妥昔单抗和单纯化疗的PK。那我们就来比比看。
西妥昔单抗用于右半结肠癌的一线治疗，按照治疗目的来分可以分为两种情况，第一是以缩瘤治疗为目的，有潜在转化可能。第二是纯粹的以姑息治疗为目的。
从这些汇总分析的结果来看，就客观缓解率而言，无论左侧还是右侧mCRC患者，西妥昔联合化疗的ORR显著较高，明显的优于单纯化疗，甚至也优于化疗联合贝伐珠单抗。
2016年的ESMO上这个meta分析是引用得很多的，该分析显示抗EGFR单抗联合化疗，在右半结肠癌虽然也有优势，但没有获得统计学的差异，但我想强调一点，这个研究中的对照组，并不是单纯的化疗，而是化疗或者化疗联合贝伐珠单抗。
在FIRE3研究中显示西妥昔单抗在右半结肠治疗中比贝伐株单抗有更高的客观缓解率和ETS（虽然没有统计学的意义）。而这对于转化治疗，缩小肿瘤，获得手术根治的机会是非常重要的。因此，我的第一个困惑出来了：
如果以疾病控制为治疗目标，考虑生存获益的话又当如何呢？这张PPT还是用的比较多的，6项大型研究的荟萃分析显示，化疗联合抗EGFR单抗在右半结肠未见生存获益！但是请注意，这里的对照不仅仅是化疗，还包括了化疗联合贝伐单抗！
这项研究已经全文发表在Annals of Oncology，我找来原文仔细看看，人家的结论是：左半用西妥昔单抗比用化疗或化疗联合贝伐好。也没说右半不能用西妥昔单抗啊？
如果，把贝伐单抗的研究去掉，与单纯的化疗相比，抗EGFR单抗在右半结肠的生存数据，还是要优于单纯化疗的，我们没有做meta分析得到一个汇总的HR，但至少是在数据上是有优势的。以CRYSTAL研究为例，西妥昔联合化疗在右半结肠获得了1个月的PFS和3.5个月的OS获益，也许你会说这个差距不大，但是我们别忘了，在2009年CRYSTAL研究报告KRAS野生型患者数据时，西妥昔单抗联合化疗在总体人群也只获得1.5个月的PFS（9.9个月 vs 8.4个月）和3.5个月的OS（23.5个月 vs 20个月）获益。再看一下我们中国的TAILOR研究，在右半结肠癌，西妥昔单抗组获得3个月的PFS和2个月的OS获益。
再看看我们中山肿瘤的回顾性分析数据，西妥昔单抗在KRAS野生型患者的右半结肠肿瘤中位生存时间可是25.1个月啊！在中山肿瘤医院治疗并使用西妥昔单抗治疗的患者，估计也能算得上是中国的富裕患者代表了，这个生存数据明显的要高于其他随机对照研究中的数据，也很自然的让我们考虑这是不是有后续治疗的影响。
在2005年，Grothy教授提出了能接受氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康三种化疗药物的患者，其生存时间明显的要长于只使用两种化疗药物的患者。10多年过去了，在靶向治疗时代，这一理念是否仍然适用。我们总结了报告KRAS突变状态的研究，发现对于KRAS野生型的患者，接受到两类单克隆抗体的比例越高，其生存时间越长。尤其是在一线接受西妥昔单抗治疗的患者中更为明显。由于全RAS野生型的研究报告数量有限，因此没有将全RAS野生型的患者进行类似分析。可见，后续的治疗，尤其是靶向治疗对生存结果影响之大。所以，我的第二个困惑是：
在这项回顾性研究中显示，其实从左半到右半结肠，总生存期是越来越短的，其中回盲部最差，然后是升结肠、肝曲、横结肠、脾曲、降结肠和乙状结肠。从分子事件上看也是一个逐渐过渡的过程。所以，我的第三个困惑是：
再有，Venook教授也明确的说，部位是表象，分子分型的区别才是内因。
李白有一首诗：小时不识月，呼作白玉盘。我们又何尝不像不认识月亮的小朋友？对未知的事物也仅仅是猜测？
说到分子分型，那些基于欧美人群的分子分型和治疗数据，对我们是否一定适用？
我的第四个困惑是，右半结肠用西妥昔单抗不获益，这不是一个最终论断，只是基于现有研究看到的一个现象和统计数据。我们并未明了其背后的机制和真正的分子学基础，这也正是我们要探索的。可以想象的是随着部位越往右，可能对西妥昔单抗有效的概率越来越低。但只有3%的HER2扩增患者我们都要想尽办法去把它们给抓出来，右半结肠这“半壁江山”就这样被定论不宜用西妥昔单抗，是否同时也让很多可能获益的患者失去了机会 ？
右半肠癌用西妥昔单抗的疗效不好，目前的解释是右半结肠患者除了RAS突变多外，有更多BRAF突变,PI3K突变以及更低的EREG表达等等。可是很有意思的是，指南中正文里面说西妥昔单抗或帕尼单抗只能在左半结肠癌中使用，在备注中说：Evidence suggests that patients with tumor originating on the right side of the colon are unlikely to respond to cetuximab and panitumumab in first-line therapy for metastatic disease.在备注中描述BRAF时用的词句是：BRAF V600E mutation makes response to panitumumab or cetuximab highly unlikely. 这个highly unlikely（对西妥昔单抗或者帕尼单抗）没有效果的BRAF突变经过这么多年依然没有被踢出局，而只是说越来越多的证据显示BRAF突变的患者不能从抗EGFR单抗治疗中获益。但unlikely（对西妥昔单抗或帕尼单抗）没有效果的右半结肠却这么快就被“处以极刑”，实在是令人不解。我倒是觉得应该交换一下：西妥昔单抗或帕尼单抗只能用于KRAS/NRAS WT 并且没有BRAF V600E 突变患者，而且这句话要写在正文里。对于右半结肠，可以在后面的备注中给予注解：右半结肠癌患者选择西妥昔单抗或帕尼单抗要非常谨慎。
再回到现实中的病例，对于RAS,RAF均为野生型的右半结肠，如果患者经济条件允许，我们当然优先选择贝伐珠单抗，但是，如果患者像这张PPT上展示的一样，有消化道出血，存在贝伐单抗使用的禁忌症，而患者多发的转移，尤其是门静脉和肝静脉中间的转移灶使得根治性切除困难。患者又存在潜在的转化可能，需要最大可能的缩小肿瘤以获得根治性切除的机会。你会选择使用西妥昔单抗吗？
注：本文转自江苏省人民医院肿瘤科“C225 Fist Line: Left Only ?”一文。
