【前沿精粹 051】戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌中的应用：基础研究与临床诊疗之间的相互转化

引言

引言

• TNBC的侵袭性肿瘤行为和缺乏雌激素(ER)和孕激素(PR)受体的表达，以及人类表皮生长因子受体2(HER2)的过表达缺失，导致了针对TNBC的靶向治疗解决方案的缺乏。

• 因此，治疗选择依赖于手术切除、放疗和非特异性化疗，这些治疗的效果有限，无进展生存期(PFS)短，特别是在已经接受过转移环境治疗的患者中。

• 尽管做出了这些努力，超过50%的TNBC患者在3-5年内经历复发，中位OS仅为10.2个月。

• 此外，所有TNBC亚型都与上皮-间质转化(EMT)直接相关，这在药物抗性的发展中起着作用，进一步复杂化了治疗。

• Trop-2，最初在多种健康上皮和粘膜组织中广泛表达，对干细胞增殖、胚胎发育和胎盘组织形成至关重要。在病理学背景下，Trop-2在多种实体瘤中的异常过表达引起了人们的关注，与肿瘤的侵袭性特征相关，如增强的生长、侵袭和转移。

• Trop-2的过表达与多种肿瘤类型的疾病和/或临床结果相关，与正常成人组织相比，在许多病理对应组织中的表达较低，这强调了靶向Trop-2治疗癌症的潜在益处。

• Trop-2在所有乳腺癌中的过表达，特别是在TNBC和HR+/HER2-亚型中，使其成为淋巴结受累、远处转移和较差OS的强有力预测因子。

• Trop-2在TNBC中的研究显示，它与肿瘤代谢元素、治疗抗性和早期阶段的较差OS相关，这导致了ADC在转移性恶性肿瘤中的批准，即使仅作为三线治疗。

• ASCENT试验结果最近强调，TNBC患者中Trop-2表达最高的两个四分位数在PFS和OS方面表现出改善，与Trop-2表达低的患者相比，对治疗的反应率更高。

• 然而，临床试验中对SG的反应率不超过35%，增加了对Trop-2表达缺失或非常低水平如何导致治疗失败和增强副作用的困惑。鉴于Trop-2在正常组织中的广泛存在，如鳞状上皮和粘膜，有必要考虑由于其在正常组织中的普遍性而增加副作用风险的可能性。

• 同时，重要的是要注意，TNBC患者招募到基于ADC的试验中，很可能是由于对于那些在至少两种先前治疗后经历进展的患者可用的治疗选择有限，而不是由于Trop-2表达特别高的比例。

• 最近Dum等人的工作显示，在总共18,563个不同的组织肿瘤微阵列中检查（n=2,139为乳腺癌），TNBC并不在Trop-2表达高的癌症排名中，只有54.4%的病例对受体强阳性。这些发现可能表明，通过Trop-2表达频率和强度对肿瘤类型进行排名，可能有助于识别更精确的方法来选择成功的治疗结果的患者。

• 同时，进一步推进适当的个性化治疗方法和积极的治疗反弹可能通过在整个治疗过程中跟踪Trop-2水平来实现，从疾病的早期阶段开始。

图1.

(A) Trop-2 mRNA表达谱。箱线图总结了Trop-2 mRNA在病理性恶性肿瘤中的定量（左侧）。值表示由癌症基因组图谱(TCGA)生成的每千碱基外显子片段每百万读数(FPKM)的中位数。来自大脑、睾丸和肝脏的值，高达10个中位数FPKM结果不可见。所有描述的组织都在相应的身体区域(右侧)中标示出来。

(B) Trop-2下游通路。在癌症环境中触发的Trop-2分子下游机制的图解摘要：ERK1/2MAPK通路出现在所有主要的肿瘤形成、增殖和转移过程中，以及其他由PIP2/PKC诱导的钙调控下游通路(RAF/Nf-kB/Cyclin D/E)。JAK/STAT和PI3K/AKT被描述为涉及存活、增殖和转移过程，就像Src介导的整合素-纤维连接蛋白轴的干预一样。此外，发现Trop-2的调节性蛋白水解能够通过β-catenin驱动增殖和自我更新信号。文中已经提及的Trop-2与其他可能受体之间可能发生的模糊相互作用也在图中进行了说明。

• SG是一种第三代抗体药物偶联物(ADC)，它利用人源化抗Trop-2单克隆抗体hRS7(IgG1k)来传递SN-38，这是拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢物。由于SN-38的疏水性和高毒性，它不能直接在临床上使用，患者会经历3/4级的腹泻。

• 相比之下，SG能够在改善安全性和耐受性的情况下传递更高水平的SN-38，这是由于其独特的设计，通过可水解的pH敏感性连接子CL2A将SN38连接到单克隆抗体上，每个单分子可以连接多达8个分子。

• SG代表了TNBC治疗的一个突破，作为ADC设计中的一个范式转变和挑战，因为大多数ADC传递的是超毒性有效载荷。

• 在2019年，在一个更大的mTNBC队列中进一步确认了疗效结果，其中客观缓解率(ORR) 为33.3%，中位反应时间(TTR)为2.0个月，中位持续反应时间 (DoR) 为7.7个月。

• 在ASCENT III期确认性试验中，进一步评估了mTNBC中的疗效和安全性，与医生选择的治疗 (TPC) 进行了比较。

• 2020年3月，由于疗效的有力证据，试验提前终止，FDA和欧洲药品管理局 (EMA) 加速批准了SG用于接受过两种或更多先前治疗线（包括至少一种转移性疾病治疗）的不可切除的局部晚期或mTNBC患者。

• 2021年4月，FDA还加速批准了SG用于治疗接受过铂类和PD-1/PD-L1导向的检查点抑制剂后的晚期尿路上皮癌。

• 尽管ASCENT试验的更新结果证实了先前的数据，显示SG在不同Trop-2表达水平上都比TPC改善了结果，但在Trop-2低表达的亚组中，临床结果的改善似乎不那么明显。

• 观察到的任何级别的最常见的毒性包括中性粒细胞减少症、恶心、腹泻、疲劳、贫血和呕吐，其中大多数与SN-38相关，并且可以通过支持性护理进行管理。

• 与其他ADC不同，SG没有显示出增加间质性肺病或心血管毒性的风险，患者报告了生活质量的显著改善。

• 尽管SG展现出潜力，但仍有许多问题未解决，包括其作为一线治疗或辅助治疗的长期疗效、安全性和副作用的可逆性。

• 老年人群中（年龄≥65岁）使用SG的停药率似乎更高，但这种差异在ASCENT研究中没有统计学意义，可能是因为这一人群在研究中占少数。

• 实际世界的研究和药物警戒安全数据库将有助于更清晰地理解老年人群中的AEs，以及其他亚群，如种族少数群体、ECOG-PS ≥ 2的患者，或有活动性脑转移的患者等。

• 尽管可用的研究确认了SG的疗效，但也指出了这些人群的复杂性，以及对某些AE（如脱发和肺炎）进行彻底评估和理解的必要性。