前不久，在欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会（ECTRIMS）第40届大会上，生物技术公司Immunic Therapeutics和赛诺菲相继公布了在研多发性硬化症（MS）新药的试验成果。
Immunic公司正在临床开发一款口服小分子药物，用于慢性炎症和自身免疫性疾病。其核心资产——核受体相关1（Nurr1）激活剂vidofludimus calcium（IMU-838）在治疗MS上具有很大的潜力。赛诺菲根据所取得的试验数据，计划今年为这只BTK抑制剂tolebrutinib寻求批准决定。
MS是一种影响中枢神经系统的免疫介导疾病，分为复发缓解型、继发进展型、原发进展型等。其特征是炎症、脱髓鞘和退行性变化，比如大脑和脊髓进行性萎缩以及神经轴突损失。2023年5月的一项研究指出，全球MS患者人数为280万。
从治疗药物的种类来划分，这一市场可以分为免疫调节剂、免疫抑制剂、干扰素等。目前，用于治疗MS的大多数免疫抑制剂都属于人源化单克隆抗体。
Centerwatch数据库显示，到目前为止，FDA一共批准了19款MS药物。过去几年来，一些重磅炸弹级MS药物陆续失去市场独占权，包括梯瓦制药的Copaxone、赛诺菲的Aubagio和诺华的Gilenya。
根据市场调研机构《财富商业洞察》（Fortune Business Insights）发布的报告，2023年，全球MS药物的销售额规模达到213.3亿美元，预计2032年此类药物销售额规模将达到389.4亿美元，在2024-2032年这一预测期内的复合年增长率（CAGR）为7.9%。
vidofludimus calcium是Immunic公司研发的一款新型口服二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂。公司首席执行官Daniel Vitt观察，虽然目前市场上的治疗方法有效控制了MS的复发，但患者的病残程度仍会随着时间的推移而恶化。
为破解这一难题，vidofludimus calcium试图通过结合两种机制（Nurr1激活和二氢嘧啶脱氢酶抑制）提供新思路。Nurr1是一种参与神经保护和神经发育的转录因子，激活该因子可能有助于提高神经元的存活率。二氢嘧啶脱氢酶（DHODH）是一种关键的线粒体酶，参与嘧啶合成的限速步骤，阻断其活性被认为可抑制病理性T细胞和B细胞的激活与增殖。这种双重作用机制不仅针对炎症和抗病毒过程，还有望解决MS潜在的神经退行性问题。
因此，vidofludimus calcium的潜力并不仅限于复发型MS，还延伸到了目前治疗选择有限的进展型MS。
该药的Ⅱ期CALLIPER试验所做的中期分析表明，与安慰剂相比，vidofludimus calcium可以让进展型MS患者的神经丝轻链（NfL）水平降低20%。NfL水平是监测神经受损程度的一个重要指标。
Vitt补充说：“对该药的下一批主要试验结果就是CALLIPER试验的顶线数据，预计将在明年4月公布。如果CALLIPER试验数据积极，再加上从ENSURE项目取得的数据以及vidofludimus calcium已经拥有的安全性和耐受性积极数据，或许将让此药与其他MS药物在临床意义上有明显的区分，也为其商业定位提供潜在吸引力”。
9月初，赛诺菲公布了对BTK抑制剂tolebrutinib开展的三项Ⅲ期试验得出的顶线数据，其中在治疗非复发性继发性进展多发性硬化症（nrSPMS）的HERCULES试验上取得了一项胜利，而在治疗复发缓解型MS的GEMINI 1和GEMINI 2研究遭遇失败。值得注意的是，HERCULES试验成为首个也是唯一一个在nrSPMS患者中显示残疾累积减少的研究。
在这次ECTRIMS大会上，赛诺菲分享了Ⅲ期HERCULES试验的数据。在取得成功的这项试验中，与安慰剂组相比，tolebrutinib患者组6个月确认的残疾进展的发病时间延迟了31%，达到了该研究的主要终点。赛诺菲还报告称，tolebrutinib患者组和安慰剂组中确认的残疾情况得到改善的患者数量存在差异，前者占比达到10%，后者为5%。
赛诺菲对安全性和耐受性所做的分析显示，tolebrutinib患者组中有4.1%的人肝酶水平至少是正常上限的3倍，而安慰剂组患者的这一比例为1.6%。其中在使用tolebrutinib的患者中，0.5%的人丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平达到正常上限的20倍以上。所有这些水平的增加都发生在治疗的前90天里。
除1例患者以外，所有肝酶水平升高都可以在不需要进一步实施医疗干预的情况下得到解决。在实施修订后的研究方案并进行更严格的监测前，tolebrutinib组的一名受试者在接受肝移植后因术后并发症死亡。迄今为止，实施更频繁的监测已减轻了这种严重的肝脏后遗症。
由于数据较积极，赛诺菲计划今年开始在全球范围内为该药提交批准申请，但肝毒性仍将是业界关注该药的一个焦点。
不过，我们也注意到，tolebrutinib在两项复发性MS试验中未能取得成功。与此同时，赛诺菲已经停止了对oditrasertib用于MS的一项Ⅱ期试验工作，这款药物由赛诺菲和Denali Therapeutics公司合作研发，未能达到试验的主要和次要终点。
罗氏旗下的基因泰克在2017年获得MS新药Ocrevus的上市批准后，这种同类首创输注药物很快就成为赛道拥挤的MS市场上最畅销的治疗方法。3年之后，诺华的同类竞品Kesimpta抢走了Ocrevus的一些风头，该药通过每月1次、在家预充式注射拥有便利的优势。
竞争还在继续。今年9月中旬，FDA批准了皮下注射版Ocrevus。虽然该药无法与Kesimpta在家使用的便利性相媲美，但皮下注射Ocrevus Zunovo每年仅需给药2次，可在10分钟内注射完毕，成为市场上首款该类给药方式的产品。
基因泰克MS医疗主任David Jones在接受采访时表示，这样诊所就可以提供的药物，患者不需要去输液中心，进一步提升可及性。
Ocrevus Zunovo获得批准基于一项Ⅲ期研究，数据显示，通过对给药治疗12周后血液中的药物水平进行衡量，该药与原始药物Ocrevus相比没有劣效性。在12周内控制大脑的磁共振成像病变活动方面，注射制剂也与输注治疗的表现不相上下。
对Ⅱ期OCARINA研究所做的后续观察表明，97%接受皮下注射Ocrevus的患者在注射后48周内没有复发疾病。皮下治疗还将脑部病变抑制了97%。大多数患者没有出现T1钆增强病变或T2病变恶化，这些都是活动性炎症和疾病负担的标志。
Ocrevus目前是罗氏最畅销的产品，2023年的销售额达到63.8亿瑞士法郎（约合70亿美元），比2022年增长了13%。该药在美国和欧洲五大市场上拥有大约24%的MS患者份额。与此同时，Kesimpta在2023年的销售额翻了一番，达到21.7亿美元。根据诺华发布的一份报告，该药在美国以外的10个主要市场中的7个取得了新品牌份额的领先地位。
售价方面，这两种CD20抗体价格不相上下。Ocrevus的标价为每年79000美元，而Kesimpta在打折优惠之前的售价为每年83000美元。
在MS市场上，另一股力量是德国默克公司生产的Mavenclad，2023年实现销售额11亿美元。
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虽然MS市场上目前有很多治疗选择，但患者仍可能出现复发和疾病症状恶化，大大降低生活质量。
持续不断的挑战促使制药公司努力开发和推出具有更高疗效和安全性的药物，以便长期改善患者的健康状况。一些新兴疗法正处于不同的开发阶段，针对潜在疾病病因的不同机制。其中，业内较看好布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂前景，其潜在优势是可以治疗复发和进展型MS。髓鞘再生是另外一种前景同样看好的治疗方法，因为它有可能促进髓鞘形成，恢复轴突和神经元健康，预防残疾。
另一方面，单克隆抗体正成为最常见的治疗选择，因为它们对B细胞（一种免疫细胞）具有更高的选择性，这种细胞在MS疾病发病机制中起着至关重要的作用。
统计数据显示，全球目前大约有超过80家从事MS药物开发的公司，在研药物超过85款。
编辑：张洁莹
来源：《医药经济报》2024年第86期
版式编辑：晚晚
