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近些年，mRNA疫苗在传染病防控领域发展得风生水起，2023年更是因为在Covid-19疫情防控中的应用潜力得到了诺贝尔奖的肯定。
其实，mRNA疫苗在癌症治疗领域的研究进展也是士别三日当刮目相待的程度，已经被用来硬刚“癌王”。就在2023年mRNA疫苗荣获诺奖的前几个月，抗癌mRNA疫苗有了突破性进展，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Vinod P. Balachandran将一项临床试验的结果公布于《自然》期刊。
在这项治疗胰腺癌的I期临床研究中，由基因泰克和BioNTech公司共同开发的mRNA个体化新抗原疫苗表现出良好的安全性和出色的疗效，
50%的患者对疫苗治疗产生应答，且mRNA疫苗与化疗和免疫治疗的序贯联用，使胰腺癌的复发和患者死亡风险，较未实现应答的患者下降了92%（HR=0.08）
[1]。
时隔两年，Vinod P. Balachandran团队再次在《自然》杂志发布了这项试验的后续分析结果[2]。
结果表明，
个体化定制的mRNA疫苗可以诱导胰腺癌患者产生肿瘤特异性的CD8阳性T细胞免疫应答，改善患者生存。这些T细胞能够在患者体内维持效应功能长达3年以上，部分T细胞甚至寿命超过10年，提供长期免疫保护
。
论文首页截图
新抗原是指由肿瘤细胞基因突变产生的特异性蛋白质片段，仅由肿瘤细胞表达，而在正常细胞中不存在。T细胞通过MHC分子识别到新抗原后，会将肿瘤细胞视为外来侵入者，从而发挥免疫反应。然而，胰腺导管腺癌（PDAC）往往无法产生高质量的新抗原，导致T细胞无法有效掌握敌情，难以出击。
个体化定制含有肿瘤新抗原的mRNA疫苗，不仅可以协助PDAC患者的免疫系统拉练T细胞，还有助于解决肿瘤异质性导致的新抗原个体间差异。
由Vinod P. Balachandran团队领导的这项I期临床试验共招募16名PDAC患者，目的是初步评估mRNA新抗原疫苗autogene cevumeran的可行性和安全性。患者在根治性手术后接受单剂量PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗，研究者们根据其肿瘤样本制备mRNA疫苗；患者接受8剂autogene cevumeran注射后，再行12个周期mFOLFIRINOX方案辅助化疗，最后注射1剂加强针疫苗。
此次的结果显示，
平均3.2年的随访期内，8名患者在接种疫苗后产生了强烈的新抗原特异性CD8
+
T细胞免疫应答，且没有出现肿瘤复发或死亡；其余8名对治疗没有应答的患者，中位无复发生存时间（RFS）为13.4个月
（P=0.007；HR= 0.14, 95%CI 0.03–0.59）。
患者生存
研究团队使用CloneTrack技术，追踪了8名应答者的T细胞克隆动态变化。
结果显示，疫苗诱导产生了29种针对新抗原有特异性反应的T细胞克隆。这些T细胞在疫苗初始接种后经历了显著的扩增，约有77%在6次或更少的初始接种剂量后达到扩增峰值，
扩增倍数可达100倍或更多
。
研究者们发现，
疫苗诱导产生的T细胞具有超长待机的特点，中位存活期为1.1年，半衰期约为40天
。
在接种加强针之后，这些T细胞的存活期更是显著延长，预计能达到7.7年，30%的T细胞克隆预估寿命甚至超过10年
，可能比患者自身的存活时间还长。
在接种疫苗后的2年多时间里（中位随访2.95年），研究者们观察到86%的T细胞克隆仍然在患者的外周血中持续存活，
占外周T细胞总数的0.07%左右，占比在接种疫苗3.8年后达到1.1%
。
疫苗诱导产生长寿T细胞
除了活的时间长，这些T细胞还长期保持着工作能力，没有发生耗竭。从细胞表型来看，
疫苗诱导产生的T细胞经历了从增殖状态到效应状态，再到组织驻留记忆T细胞样（TRM-like）状态的转变，并在TRM-like状态下保留较高的新抗原特异性效应功能
。体外实验结果表明，在接种疫苗3.6年后，应答者的CD8
+
T细胞仍然能够有效识别和攻击新抗原，产生细胞因子IFN-γ、TNF-α并发挥细胞毒性作用。
应答者中，有2名患者肿瘤复发。研究者们发现，
肿瘤复发的2名患者由疫苗诱导的新抗原特异性T细胞免疫反应较弱，且寿命短或免疫反应出现的时间晚
。研究还表明，疫苗诱导产生的T细胞能够浸润到这些患者的复发病灶，并且携带疫苗新抗原的肿瘤细胞数量减少，表明疫苗的免疫反应对肿瘤细胞的突变产生了选择性压力。
应答者的复发性肿瘤里有这些T细胞的浸润，影响了肿瘤细胞的突变方向
研究的结果为mRNA疫苗作为癌症辅助治疗提供了强有力的支持，特别是在针对肿瘤突变新抗原的个体化治疗方面。虽然还需要更多的临床试验来确认这些结果，但这一发现为未来抗癌mRNA疫苗的广泛应用奠定了基础。
