在过去的几十年里，抗生素的发明和应用为人类健康带来了前所未有的进步。然而，随着抗生素的滥用和细菌的迅速进化，全球正在面临一场日益严重的抗生素耐药性危机。超级细菌——那些对多种抗生素产生耐药性的病原体，已经成为现代医学的巨大威胁。这些细菌不但在医院中猖獗，威胁着重症患者的生命，还在社区中传播，使得普通感染变得致命。面对这一严峻挑战，科学家们正在积极寻找能够有效杀灭耐药细菌的新型抗菌手段。
近日，法国艾克斯-马赛大学彭玲团队联合澳门大学李子安及伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校Gee W. Lau团队在Science Advances上发表文章：“Targeting the phosphatidylglycerol lipid: An amphiphilic dendrimer as a promising antibacterial candidate”。在该研究中，研究人员通过前期工作, 筛选了一个两亲性树枝状分子AD1b。这个分子由一个疏水烷基长链和一个叔胺端聚(酰胺-胺)树枝结构组成，其独特的结构使得它可以与细菌细胞膜相互作用并有效地杀灭革兰氏阴性细菌(图1.)，尤其是那些具有多重耐药性的病原体，比如耐药性大肠杆菌（Escherichia coli）和鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）。更为重要的是，这些耐药细菌难以对AD1b产生新的耐药性，这为杀灭这些耐药革兰氏阴性菌提供了新的手段。
图1. AD1b是一种有效靶向革兰阴性菌和耐药菌的强力抗菌药物与传统抗生素不同，AD1b并不是通过抑制细菌的DNA复制、蛋白质合成或细胞壁形成来发挥作用的。相反，它通过破坏细菌的细胞膜来杀死细菌。研究人员发现，AD1b可以直接与细菌膜上的磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol , PG）相结合(图2.)。这种磷脂是细菌细胞膜的重要组成部分，且占比较高（~25%），而它们在人类细胞中比例极低（~1%），这意味着AD1b的靶向性极强，对人体细胞的毒性非常低。当AD1b与细菌膜结合后，它会破坏膜的完整性，导致质子动力势（Proton motive force, PMF）和电子传递链(Electron transport chain, ETC)的功能紊乱。PMF和ETC是细菌进行代谢活动和维持生存的核心动力，当它们被破坏后，细菌的代谢功能会迅速失衡，从而产生具有细胞毒性的活性氧（Reactive oxygen species, ROS)，并且细胞内的物质也会通过破损的膜泄露出去，这些因素共同作用下最终导致细菌细胞的死亡。
图2. AD1b靶向细菌膜磷脂成分磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol , PG）科学实验的一个重要环节就是验证分子的实际疗效。在一系列体外和体内实验中，AD1b均表现出了强大的抗菌活性。尤其是在小鼠感染模型中，AD1b成功清除了多重耐药性细菌引起的感染(图3.)，并且没有出现明显的副作用和毒性。这一成果意味着AD1b有望成为治疗耐药细菌感染的有效新药，为对抗抗生素危机提供新的手段。
AD1b独特的分子结构使得它具有独特的抗菌活性，它仅对革兰氏阴性菌有强力的抗菌效果，对革兰氏阳性菌抗菌效果极弱。这种特性使得AD1b在未来可能被开发为具有特异性杀伤功能的“窄谱抗生素”，这种抗生素仅对致病的革兰氏阴性菌有效，而对非致病菌（如人类肠道中大量存在的革兰氏阳性菌）没有抗菌活性。这样的“窄谱抗生素”既能杀灭致病细菌，也不会像现在常用的“广谱抗生素”一样破坏正常的人体菌群生态。此外，由于AD1b的独特自组装效应与靶向细菌细胞膜效应，它也能作为纳米载体将传统的抗生素精准递送到细菌细胞。这样不仅可以增强传统抗生素的疗效，使那些可能已经产生耐药的传统抗生素再次发挥作用，还能减少这些抗生素的用量，从而降低传统抗生素对人体的毒性作用。总的来说，AD1b的发现和应用为解决当前全球面临的抗生素耐药性问题提供了崭新的思路。随着科学研究的不断深入，我们有理由相信，类似的两亲性树枝状分子抗菌剂将会在未来的抗菌治疗中占据重要地位，为人类对抗超级细菌提供有力支持。原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn8117
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