1.
试验药物简介
XZP-3621
片是
ALK
抑制剂。
本试验的适应症是
ALK
重排或
ROS1
重排的晚期非小细胞肺癌
。
2.
试验目的
主要目的
:
评价
ALK
重排或
ROS1
重排的晚期非小细胞肺癌（
NSCLC
）受试者服用
XZP-3621
的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（
MTD
）及剂量限制性毒性（
DLT
），为
II
期临床研究剂量（
RP2D
）选择提供指导。次要目的：初步评价
ALK
重排或
ROS1
重排的晚期
NSCLC
受试者使用
XZP-3621
的疗效；确定
XZP-3621
在
ALK
重排或
ROS1
重排的晚期
NSCLC
受试者体内单次和多次用药后的药代动力学特征。
3.
试验设计
试验分类： 安全性
试验分期：
I
期
设计类型：单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：国内
试验人数：
50
人
4.
入选标准
1
年龄
18-75
岁男性或女性受试者（包括
18
及
75
岁）；
2 IV
期
NSCLC
或不能进行根治性放射治疗的
IIIB
期
NSCLC
（国际肺癌研究协会第八版肺癌分期），同时伴有
ALK
重排或者
ROS1
重排的受试者。剂量递增部分：基因检测，接受
6
个月内最后一次肿瘤进展后的肿瘤组织或者血液
ctDNA
检测结果，检查方法不限。既往
ALK
抑制剂治疗失败、
ALK
抑制剂治疗后进展或无经济能力使用
ALK
抑制剂治疗的受试者，无论既往是否接受过其它抗肿瘤治疗；剂量扩展部分：基因检测，需采用六个月以内肿瘤组织或细胞蜡块（复治受试者为最近一次肿瘤进展后取的标本），检测方法需为国家批准的
Ventana
免疫组化或
FISH
或
RT-PCR
检测。对既往接受过的抗肿瘤治疗的线数、种类不限；既往治疗不限；
3
体力状况计分（
ECOG
评分，附件
1
）为
0-1
；
4
受试者必须具有至少一处符合
RECIST v1.1
（附件
2
）定义的可测量的病灶，该病灶之前未经放射治疗或放疗后出现明显的疾病进展；
5
既往抗癌治疗所有急性毒性反应或外科手术的并发症
/
后遗症缓解至基线或≤
1
级（
CTCAE v5.0
，脱发或研究者认为对受试者无安全风险的其他毒性除外）；
6
在
XZP-3621
首次给药前已经停止所有既往抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗和免疫治疗等）至少
4
周（其中亚硝基脲类或丝裂霉素停止治疗应≥
6
周，口服的小分子靶向治疗药物及中药（包括汤药或者中成药）至少停药
2
周）；允许在研究入组前一周完成以缓解局部症状为目的的姑息性放疗（非靶病灶照射）；
7
经研究者判定，受试者的预期生存期≥
12
周；
8
入组时，受试者在基线检查时的器官功能良好，且实验室检查数据符合下列标准：
a.
血常规：中性粒细胞绝对计数≥
1.5
×
109/L
、血小板计数≥
100
×
109/L
、血红蛋白≥
90g/L
；
b.
肝功能：血清总胆红素≤
1.5
倍标准值上限（
ULN
）；
ALT
和
AST
≤
3
倍
ULN
，肝转移受试者
ALT
和
AST
≤
5
倍
ULN
；
c.
肾功能：
CrCl
≥
50 mL/min /1.73 m2
（≥
0.835mL/s
，按照
Cockcroft-Gault
公式计算，附件
4
）；
d.
血清淀粉酶（
AMS
）≤
ULN
（如果血淀粉酶升高，在
1-2
倍
ULN
之间，但是没有其它任何胰腺疾病的征象与临床证据，可以入组）；
e.
糖化血红蛋白≤
7.0%
；
9
有生育能力的男性或女性受试者必须同意在研究期间和末次研究用药
90
天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药物，宫内节育器等；
10
对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书。
5.
排除标准
1
患有原发性中枢神经系统肿瘤或有脑转移症状的受试者（治疗或没有治疗过的无症状的中枢神经系统转移，并且入组前
2
周已经无需皮质类固醇激素治疗者除外）；
2
合并小细胞肺癌者；
3
剂量扩展部分不能控制的恶性胸
/
腹腔积液和
/
或心包积液；
4
剂量扩展部分入组前
3
年内曾诊断为任何其他恶性肿瘤，但经充分治疗并且疾病稳定的基底细胞癌或鳞状皮肤细胞癌或宫颈原位癌除外；
5
既往有造血干细胞或骨髓移植治疗史；
6
既往有胰腺炎病史或者因为胰腺疾病导致的淀粉酶升高病史；
7
入组前
6
个月内出现脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作或者脑卒中病史；
8
入组前
4
周内，出现由任何原因引起的重大手术治疗；
9
合并有慢性乙型肝炎（
Hepatitis B
，乙肝五项大三阳或小三阳的受试者检测
HBV DNA>500IU/ml
）、丙肝（
Hepatitis C
）等；
10
合并人类免疫缺陷病毒（
human immunodeficiency virus
，
HIV
）感染；
11
发热体温在
37.5
℃以上或临床上有明显的可影响临床试验的活动性感染，包括活动性肺结核；
12
无法控制的电解质紊乱（如低钙、低镁、低钾血症），可能会影响
QTc
延长；
13
无法吞咽；
14
大面积弥漫性
/
双肺间质纤维化病史，或已知分级
3
或
4
级的肺间质纤维化，或当前患有临床意义的活动性肺部疾病，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎及其它间质性肺病、闭塞性细支气管炎，当前患有需要激素治疗的放射性肺炎，但不包括既往放射性肺炎史；
15
受试者心脏功能受损或具有临床意义的心脏疾病，包括但不限于下列任何一项：
a.
长
QT
综合征病史或已证实有长
QT
综合征家族史；
b.
存在具有临床意义的室性心律失常病史；
c.
入组前
6
个月内合并有不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞、冠状动脉旁路移植术和症状性充血性心力衰竭病史；
d.
当前体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置或者心脏起搏器；
e.
已知必须使用延长
QT
间期合并用药；
f.
用
Fridericia
公式计算的心率校正后的基线
QTcF
间期
> 450msec
（男性）和
> 470msec
（女性）；
g.
完全左束支传导阻滞或完全右束支传导阻滞合并有左前分支阻滞（双束支传导阻滞）；
h.
心脏彩超提示
LVEF
＜
50%
；
16
