刘剑羽：磁共振扩散加权成像在卵巢癌中的诊断价值

来源：磁共振成像传媒

王丰，刘剑羽. 磁共振扩散加权成像在卵巢癌中的诊断价值. 磁共振成像,2016, 7(8): 572-576.

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，也是致死率最高的妇科肿瘤。卵巢癌的早期诊断、术前分期及分级对治疗方案的选择及判断预后非常重要。由于耐药类型的存在和复发也是其预后较差的重要因素，早期预测化疗疗效、发现复发病灶对卵巢癌来说也有重大意义。随着磁共振技术的发展，扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)在卵巢癌这些方面的应用逐渐增多，并有大量研究证实该检查方法相对于传统检查更能满足临床需求，对患者的临床决策有重要价值[1-2]。本文针对DWI技术在卵巢癌中的研究现状及发展前景进行阐述。

1 DWI技术

1.1 DWI基本原理

DWI是一种利用组织内水分子的自由扩散进行成像的功能影像学方法。组织内水分子的随机热运动即布朗运动，这种运动与细胞膜、细胞内结构和疏水性大分子相互作用，各种病理学因素都会导致水分子所处微环境变化并影响水分子运动。DWI可以检测水分子运动的改变，其图像对比就是源自组织内水分子扩散率的不同[3]。其成像原理是在自旋回波序列180°脉冲的两侧施加两个扩散敏感梯度场。第1个梯度脉冲引起质子去相位，当没有水分子运动时，第2个梯度脉冲使质子复相位，但若存在水分子随机运动，离开原位置的分子无法复相位，从而引起信号减低。因此，在DWI图像上，不同的信号强度反映了水分子扩散受限的程度。

扩散敏感因子(即b值)是对扩散运动能力检测的指标，它与施加的扩散敏感梯度场的强度、持续时间和间距有关。在低b值(50～100 s/mm2)图像上，仅运动较自由的水分子(如血管、囊肿)表现为信号减低，因此受组织灌注的影响较大。随着b值增高，运动相对较慢的水分子信号逐渐受抑制，灌注成分被消除，只有水分子扩散受限明显的组织(如细胞毒性水肿、细胞膜结构增多、液体黏度增加)显示为高信号。因此高b值(750～1000 s/mm2)图像接近组织内真实的扩散情况，常用于女性盆腔肿瘤的研究[4]。在DWI研究中，水分子扩散受限程度常用表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)量化表示[5]。水分子扩散受限的组织ADC值较低。它的计算需要至少两个b值，应用多b值可以提高计算的准确性。ADC图是计算DWI图像上每个像素的ADC值并由此重建出来的图像，在病变部位放置感兴趣区(region of interest, ROI)即可获得其ADC值。ADC值的测量已应用于卵巢癌的定性、肿瘤异质性以及恶性程度的评估，其化疗前后的变化还可以评价和预测疗效。

1.2 DWI新技术

随着DWI技术的发展，体素内不相干运动(intravoxel incoherentmotion modeling, IVIM)模型、拉伸指数模型等新型定量分析技术开始应用于临床研究[6]。Le等[7]提出，IVIM模型可以分离组织灌注和扩散的成分，将两部分分别进行研究，从理论上讲，不仅能更准确地反映组织内水分子的扩散程度，还能在不用对比剂的情况下对其血流灌注进行评估，为疾病诊断提供更加丰富的信息。Bennett等[8]认为，体素内扩散成分是非常复杂的，但评估体素内不同扩散系数的质子池数目是极其困难的，他提出的拉伸指数模型则可以避免区分这些扩散成分的类型，仅用拉伸因子(α)和分布扩散系数(distributeddiffusion coefficient, DDC)两个参数来描述体素内水分子扩散的不均质性，对通常具有扭曲血管结构和明显异质性的肿瘤组织具有潜在的诊断价值。但目前这两种技术应用于卵巢癌的研究相对较少，它们的价值需要进一步探索和证实。

2 DWI在卵巢癌中的应用

2.1 在定性诊断中的应用

疑有卵巢病变的患者首选超声检查，然而，即使结合临床情况和CA125水平，仍有约20%的病灶无法对其良恶性进行鉴别。对于超声无法确定的病灶，MR凭借其极佳的组织分辨率和多种扫描技术，较其他影像学检查有明显的优势。MR鉴别卵巢良恶性的准确率约91%～93%，结合动态增强图像则诊断效能更高[9-10]。

DWI鉴别良恶性卵巢肿瘤的作用尚存在争议。一般来说，恶性肿瘤因水分子扩散受限，在高b值DWI上显示为高信号，ADC值减低[11]。但是，许多卵巢良性病变也表现为明显的扩散受限，包括子宫内膜瘤、成熟囊性畸胎瘤、纤维卵泡膜瘤、退化的纤维瘤[12]。尽管多项研究显示卵巢恶性肿瘤的ADC值较良性者低[13]，两者却有着明显的重叠。

然而，Kierans等[14]发现，ADC值的测量方法可能会影响对卵巢良恶性肿瘤的鉴别。他们选取整个肿瘤为ROI，计算平均ADC值以及ADC值熵，对比两者对卵巢良恶性肿瘤的诊断效能，结果发现ADC值熵的准确度明显高于传统用的平均ADC值，且良恶性肿瘤数据重叠较少，其原因主要是ADC值熵反映了病灶的异质性，对有明显异质性的卵巢癌来说有重要诊断价值。此外，最新的一项研究[15]发现ROI的选取方法也会影响ADC值的测量以及鉴别的准确性，方形、圆形、5个小圆形以及手画ROI所得的最小和平均ADC值有明显差异。由此可见，卵巢癌DWI参数的测量技术具有一定的研究价值。另外值得注意的是，DWI还可提供组织微循环的信息，即IVIM模型中的灌注相关成分。已有研究显示f值可以反映卵巢肿瘤血供[16]，但其区分良恶性病变的数据还比较缺乏。Carter等[17]曾报道恶性肿瘤的f值较良性者低，与动态增强研究结果不符，故关于IVIM参数对卵巢肿瘤的评估还需要进一步研究探讨。

从定性观察的角度来讲，DWI在区分卵巢病灶的良恶性有一定价值。研究发现[18]，若病灶的实性成分在高b值DWI上显示为低信号，则该病变为恶性的可能性极低，尤其是实性成分在T2加权像上也显示为低信号的情况下。相对的，在DWI显示为高信号，T2加权像显示中等信号的病变则可能为恶性。DWI的这种作用可用于除恶性病变外，特别是当患者对钆对比剂有禁忌症(如孕妇伴有复杂的附件肿物)时，DWI可以发挥良好的诊断作用。如今，更多研究倾向于将动态增强MR和DWI联合应用。近期有项研究[19]将卵巢病变MR形态学特征、T2加权像和DWI信号强度以及动态增强曲线分析结果共同作为参考因素，建立了一套评分系统来识别病变良恶性，同时对该方法进行验证，发现它识别恶性肿瘤的能力和可重复性均较高，以后可能会在肿瘤诊断中发挥作用。

2.2 评估术前分期和细胞减灭术效果

卵巢癌的分期对指导治疗及判断预后非常重要。大多数病人就诊时已为晚期，常伴腹盆腔多发种植转移，CT作为术前分期的常规检查，可以评估病变的范围以及手术的可能性，它检测腹膜转移灶的敏感度与MR相当(分别为92%和95%)[20]。但是，该检查对于是否达到最佳细胞减灭术标准的评估仍存在挑战，其原因主要是对腹膜转移灶的检出尚有不足[21-22]。第一，对于直径小于1 cm的病灶，CT敏感度明显降低，原因在于种植于小肠浆膜面及实质脏器被膜的小病灶与邻近组织结构密度相似，使其对比度下降从而很难被发现。第二，部分解剖位置较难识别，尤其在没有腹水的情况下，如右膈下区域、网膜、肠系膜根部、小肠浆膜面的病灶常常被掩盖。有研究发现动态增强MR对小病灶(直径小于2 cm)的检出可能更有优势，但由于小病灶数量限制，该研究并没有得到有统计学意义的结果[23]。

近年来，人们逐渐意识到DWI可以弥补传统CT和MR的不足，在卵巢癌分期中具有潜在的优势。多项研究[24]显示，DWI对腹膜转移灶的诊断具有较高的敏感度和特异度。这是因为肿瘤细胞密度、膜结构增加等因素共同造成转移灶水分子扩散受限，ADC值减低，在DWI上显示为高信号，增加了与周围组织的对比度，促进了小病灶的检出。同时，由于腹水、小肠、脂肪信号被压制，腹膜转移灶的边界显示更清晰，对部分特殊解剖位置病灶的检出也有很大价值。Michielsen等[25]对32例卵巢癌患者进行分析，对比了CT、PET/CT和全身DW-MRI 3种检查技术对卵巢癌分期的诊断效能(三者准确度依次为75%、71%、91%)，他们发现DW-MRI准确度较CT和PET/CT高的原因主要是提高了对小肠浆膜面、肠系膜病灶的检出，对于腹部以外的病灶，DW-MRI同FDG/PET-CT诊断效能相当。在这项研究中，DWI联合传统MRI对病变进行评估，为解剖学标志的识别提供参考。

此外，一些研究[25-26]将短T1反转恢复技术应用于DWI，可以提高图像信噪比、减少伪影，这种技术对小肠的短T1信号进行压制，提高了小肠与腹膜转移灶的对比，有助于病灶的检出。DWI在卵巢癌腹膜转移灶中的作用对预测手术效果也有一定价值。Espada等[27]建立了一套评分系统对34位卵巢癌患者的腹膜转移灶进行评估，并将DW-MRI与腹腔探查术结果作对比，得出DW-MRI预测次优化细胞减灭术的准确度可达91%，与腹腔探查术有相近的预测价值。但是，该研究缺乏与CT、PET/CT的直接对比，以后还有待补充。目前，已有部分卵巢癌中心将DWI联合传统MRI作为评估治疗方案的常规检查。

2.3 在分级中的应用

卵巢癌的病理分级也是影响预后和治疗选择的重要因素。但是目前影像学对卵巢癌分级的研究相对较少，这可能与以往对卵巢癌缺乏一个统一的分级标准以及化疗的不确定性有关。

相关研究显示，DWI可以反映卵巢癌的恶性程度。Oh等[28]采用世界卫生组织(WHO)分级理论将卵巢癌分G1、2、3三级，两两比较ADC值，结果发现G2和G3组ADC值均低于G1组，且差异均有统计学意义(P分别为0.013、0.010)。原因主要是分化较差的肿瘤细胞增殖旺盛，细胞数目增多，致使细胞间隙缩小，水分子扩散受限更明显。

然而，值得一提的是，过去常用的WHO和国际妇产科联盟（FIGO）分级系统仅依据肿瘤组织结构特征进行分级，可重复性差，可能会对相关研究结果造成一定的影响[29]。近年来，随着分子遗传学和病理学的发展，人们对卵巢癌发病机制及分级的认识有了突破性进展，最新的研究[30]将卵巢上皮性癌分为Ⅰ型(低级别)和Ⅱ型(高级别)两种类型，即卵巢癌的二元论模型，包括对肿瘤发生机制、免疫表型、形态学特征、生物学行为等多方面的理解，对临床治疗的选择及判断预后有更重要的指导意义。影像学应及时跟进卵巢癌的临床与病理新进展，与新分级相关的研究需引起重视。

2.4 评价和预测化疗反应性

在卵巢癌的综合治疗中，化疗起着至关重要的作用。但临床研究发现，肿瘤耐药类型的存在却是限制卵巢癌疗效的一大难题。因此，尽早识别对化疗不敏感的患者，对提高卵巢癌疗效及避免不必要的药物毒性有重要价值。一般来说，对卵巢癌化疗反应的评估主要依赖于检测CA125水平和肿瘤体积，后者通常依据RECIST标准由CT评估[31]。然而，这两种指标的预测价值比较有限，能够说明化疗反应性的变化多出现较晚，致使化疗无反应者不能及时改变治疗策略。

近几年，研究发现，DWI可以早期预测卵巢癌化疗反应。Kyriazi等[32]应用直方图分析方法分别测量了42位卵巢癌患者治疗前、化疗第一和第三疗程后的ADC值，结果显示，治疗前的ADC值不能预测治疗反应，而临床上判定为对化疗有反应者的ADC值在化疗第一和第三疗程后均会升高，无反应者则没有变化。在所有ADC值直方图参数中，识别化疗反应效能最好的是第25百分位数，有可能意味着肿瘤内扩散受限程度偏高的部分对细胞毒性治疗更敏感。

Sala等[33]报道卵巢癌原发灶、网膜饼和腹膜转移灶的ADC值及VSF值(即IVIM模型中的f值)是不同的。其中，原发灶ADC值最高，网膜饼的VSF值最高，腹膜转移灶的ADC值和VSF值均为最低。他们认为，这些不同可能有助于解释不同病灶区域对治疗反应的差异，并可能反映了组织血供和缺氧的情况，这些都会影响化疗药物的运输和治疗效果。随后，该研究组又应用包括DWI、DCE-MRI及磁共振波普分析(magneticresonance spectroscopy, MRS)在内的多参数MRI技术评估了22位卵巢癌患者对化疗的反应[34]。在化疗3个疗程后，有反应者卵巢病灶的ADC值较无反应者明显升高(P=0.021)，然而网膜饼和腹膜转移灶治疗前后的ADC值无明显变化。因此，他们得出结论，不同部位的肿瘤治疗前的ADC值基线和治疗后ADC值的变化均有差异，体现了卵巢癌生物学的异质性。影像学上的异质性可能会是今后卵巢癌研究比较活跃的一个领域，与肿瘤病理学与遗传学的联系也有待探索。

2.5 对术后复发的诊断价值

对于复发的卵巢癌，二次细胞减灭术已不再常规实行，仅局灶可切除的肿块才考虑二次细胞减灭术，这就更需要影像学对其进行良好的评估[2]。目前，CT常规用于检测卵巢癌复发，MR和PET/CT在判断困难的情况下起补充作用。然而，在患者术后早期，由于炎性组织的影响，单凭传统成像和PET/CT诊断复发特异性较低。在这种情况下，DWI可能有助于鉴别，因为有研究显示[35]，ADC值较高通常提示为水肿和炎症成分，ADC值较低常提示为肿瘤。但是，目前尚未有关于DWI应用于卵巢癌复发的研究报道。随着治疗水平的改进，对复发病灶的早期识别会逐渐引起重视，DWI在其中的应用价值也亟待研究证实。

综上所述，DWI已很好地应用于卵巢肿瘤的定性诊断，大量能证实该技术价值的研究也已展开。近年来，关于DWI在腹膜转移灶中作用逐渐受到重视，由于转移灶的范围和位置与手术范围及效果息息相关，这或许会是今后卵巢癌研究中的热点问题。另外，早期识别化疗反应性的研究利用DWI的优势开发了它在卵巢癌应用中的新潜能，对个性化治疗具有重大意义。但是，DWI关于病理分级和复发肿瘤的研究还有待补充，随着卵巢癌发病机制的研究进展和治疗方式的改进，DWI有可能会发挥重要作用。

参考文献 [References]

[1] DeSouza NM, Rockall A,Freeman S. Functional MR imaging in gynecologic cancer. Magn Reson Imaging ClinN Am, 2016, 24(1): 205-222.

[2] Sala E, Rockall AG,Freeman SJ, et al. The added role of MR imaging in treatment stratification ofpatients with gynecologic malignancies: what the radiologist needs to know.Radiology, 2013, 266(3): 717-740.

[3] Dhanda S, Thakur M,Kerkar R, et al. Diffusion-weighted imaging of gynecologic tumors: diagnosticpearls and potential pitfalls. Radiographics, 2014, 34(5): 1393-1416.

[4] Nougaret S, Tirumani SH,Addley H, et al. Pearls and pitfalls in MRI of gynecologic malignancy withdiffusion-weighted technique. AJR Am J Roentgenol, 2013, 200(2): 261-276.

[5] Sala E, Rockall A,Rangarajan D, et al. The role of dynamic contrastenhanced and diffusionweighted magnetic resonance imaging in the female pelvis. Eur J Radiol, 2010,76(3): 367-385.

[6] Che SN, Cui XL, Li J, etal. The value of intravoxel incoherent motion model of diffusion weightedimaging in differentiating benign from malignant breast lesions. Chin J MagnReson Imaging, 2015, 6(7): 506-512.

车树楠, 崔晓琳, 李静, 等. MR扩散加权成像体素内不相干运动模型对于乳腺良恶性病变诊断价值的研究. 磁共振成像, 2015, 6(7): 506-512.

[7] Le BD, Breton E,Lallemand D, et al. Separation of diffusion and perfusion in intravoxel incoherentmotion MR imaging. Radiology, 1988, 168(2): 497-505.

[8] Bennett KM, Schmainda KM,Bennett RT, et al. Characterization of continuously distributed cortical waterdiffusion rates with a stretched-exponential model. Magn Reson Med, 2003,50(4): 727-734.

[9] Malek M, Pourashraf M, Mousavi AS, et al. Differentiation ofbenign from malignant adnexal masses by functional 3 tesla MRI techniques:diffusion-weighted imaging and time-intensity curves of dynamiccontrast-enhanced MRI. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(8): 3407-3412.

[10] Guo YM, Huang YH, WeiXH, et al. Semi-quantitative and quantitative parametric analysis of 3.0 Tdynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in diagnosing tumors ofovary. Chin J MagnReson Imaging, 2015, 6(10): 782-786.

郭永梅, 黄云海, 魏新华, 等. 3.0 T动态增强磁共振对卵巢肿瘤的半定量及定量分析研究. 磁共振成像, 2015, 6(10): 782-786.

[11] Rockall AG. Diffusionweighted MRI in ovarian cancer. Curr Opin Oncol, 2014, 26(5): 529-535.

[12] Fujii S, Kakite S,Nishihara K, et al. Diagnostic accuracy of diffusion-weighted imaging indifferentiating benign from malignant ovarian lesions. J Magn Reson Imaging,2008, 28(5): 1149-1156.

[13] Zhang P, Cui Y, Li W, etal. Diagnostic accuracy of diffusionweighted imaging with conventional MRimaging for differentiating complex solid and cystic ovarian tumors at 1.5 T.World J Surg Oncol, 2012, 10(1): 237.

[14] Kierans AS, Bennett GL,Mussi TC, et al. Characterization of malignancy of adnexal lesions using ADCentropy: comparison with mean ADC and qualitative DWI assessment. J Magn ResonImaging, 2013, 37(1): 164-171.

[15] Mukuda N, Fujii S, InoueC, et al. Apparent diffusion coefficient (ADC) measurement in ovarian tumor:Effect of region-of-interest methods on ADC values and diagnostic ability. JMagn Reson Imaging, 2016, 43(3): 720-725.

[16] Morita S, Kojima S,Hirata M, et al. Perfusion fraction of diffusionweighted MRI for predicting thepresence of blood supply in ovarian masses. J Magn Reson Imaging, 2011, 34(5):1131-1136.

[17] Carter JS, KoopmeinersJS, Kuehn-Hajder JE, et al. Quantitative multiparametric MRI of ovarian cancer.J Magn Reson Imaging, 2013, 38(6): 1501-1509.

[18] Thomassin-Naggara I,Darai E, Cuenod CA, et al. Contribution of diffusion-weighted MR imaging forpredicting benignity of complex adnexal masses. Eur Radiol, 2009, 19(6):1544-1552.

[19] Thomassin-Naggara I,Aubert E, Rockall A, et al. Adnexal masses: development and preliminaryvalidation of an MR imaging scoring system. Radiology, 2013, 267(2): 432-443.

[20] Tempany CM, Zou KH,Silverman SG, et al. Staging of advanced ovarian cancer: comparison of imagingmodalities-report from the Radiological Diagnostic Oncology Group. Radiology,2000, 215(3): 761-767.

[21] de Bree E, Koops W,Kroger R, et al. Peritoneal carcinomatosis from colorectal or appendicealorigin: correlation of preoperative CT with intraoperative findings andevaluation of interobserver agreement. J Surg Oncol, 2004, 86(2): 64-73.

[22] Coakley FV, Choi PH,Gougoutas CA, et al. Peritoneal metastases: detection with spiral CT inpatients with ovarian cancer. Radiology, 2002, 223(2): 495-499.

[23] Qayyum A, Coakley FV,Westphalen AC, et al. Role of CT and MR imaging in predicting optimalcytoreduction of newly diagnosed primary epithelial ovarian cancer. GynecolOncol, 2005, 96(2): 301-306.

[24] Low RN, Sebrechts CP,Barone RM, et al. Diffusion-weighted MRI of peritoneal tumors: comparison withconventional MRI and surgical and histopathologic findings-a feasibility study.AJR Am J Roentgenol, 2009, 193(2): 461-470.

[25] Michielsen K, Vergote I,Beeck KOD, et al. Whole-body MRI with diffusion-weighted sequence for stagingof patients with suspected ovarian cancer: a clinical feasibility study incomparison to CT and FDG-PET/CT. Eur Radiol, 2014, 24(4): 889-901.

[26] Fujii S, Matsusue E,Kanasaki Y, et al. Detection of peritoneal dissemination in gynecologicalmalignancy: evaluation by diffusionweighted MR imaging. Eur Radiol, 2008,18(1): 18-23.

[27] Espada M, Garcia-FloresJR, Jimenez M, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging evaluationof intra-abdominal sites of implants to predict likelihood of suboptimalcytoreductive surgery in patients with ovarian carcinoma. Eur Radiol, 2013,23(9): 2636-2642.

[28] Oh JW, Rha SE, Oh SN, etal. Diffusion-weighted MRI of epithelial ovarian cancers: correlation ofapparent diffusion coefficient values with histologic grade and surgical stage.Eur J Radiol, 2015, 84(4): 590-595.

[29] Shen Y, Yang F, Liu JS,et al. New Advances in the pathogenesis and histological grade of ovarian serouscancer. Chin J Pathol, 2011, 40(8): 507-510.

申彦, 杨帆, 刘劲松, 等. 卵巢浆液性癌的组织学分级与发病机制研究新进展. 中华病理学杂志, 2011, 40(8): 507-510.

[30] Kurman RJ, Shih I. Theorigin and pathogenesis of epithelial ovarian

cancer: a proposed unifyingtheory. Am J Surg Pathol, 2010, 34(3): 433-443.

[31] Rustin GJ, Vergote I,Eisenhauer E, et al. Definitions for response and

progression in ovarian cancerclinical trials incorporating RECIST 1.1 and CA 125 agreed by the GynecologicalCancer Intergroup (GCIG). Int J Gynecol Cancer, 2011, 21(2): 419-423.

[32] Kyriazi S, Collins DJ,Messiou C, et al. Metastatic ovarian and primary peritoneal cancer: assessingchemotherapy response with diffusion-weighted MR imaging--value of histogramanalysis of apparent diffusion coefficients. Radiology, 2011, 261(1): 182-192.

[33] Sala E, Priest AN,Kataoka M, et al. Apparent diffusion coefficient and vascular signal fractionmeasurements with magnetic resonance imaging: feasibility in metastatic ovariancancer at 3 Tesla: technical development. Eur Radiol, 2010, 20(2): 491-496.

[34] Sala E, Kataoka MY,Priest AN, et al. Advanced ovarian cancer: multiparametric MR imagingdemonstrates response and metastasisspecific effects. Radiology, 2012, 263(1):149-159.

[35] Padhani AR, Liu G, KohDM, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging as a cancer biomarker:consensus and recommendations. Neoplasia, 2009, 11(2): 102-125.