吴一龙教授：DCR 超 90%！PD-L1 x VEGF 双抗治疗 EGFR-TKI 耐药患者疗效及安全性数据出炉

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2024-09-28 20:22

正文

引言

2024 年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会已在西班牙巴塞罗那圆满闭幕。本次盛会中，双特异性抗体领域的研究数据尤为引人注目。据笔者统计，共有超过 30 项关于双特异性抗体的临床研究数据成功入选 ESMO 大会的摘要内容，其中不乏众多尚处于研发阶段、尚未获得批准的双特异性抗体新药。

其中，广东省人民医院吴一龙教授团队主导的一项 Ⅱ 期单臂试验探索了 PM8002 联合化疗治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性。PM8002/BNT327 作为一款创新的双特异性抗体药物，其独特之处在于将人源化的抗程序性死亡蛋白-配体 1（PD-L1）单域抗体（VHH）与携带 Fc- 沉默突变的血管内皮生长因子 -A（VEGF-A）IgG1 抗体进行了巧妙融合。

为了深入探讨这一重要研究成果，丁香园携手 Medscape 特别邀请该研究的口头汇报者吴一龙教授，进行现场专访。

PM8002/BNT327 剑指 EGFR-TKI 耐药后治疗策略优化

在这项探索 PM8002/BNT327 联合化疗在 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的安全性和有效性的 II 期研究中，研究者入组了接受 EGFR-TKI 治疗后出现疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC。这些患者接受 PM8002/BNT327 联合卡铂和培美曲塞治疗 4 个周期，随后使用 PM8002/BNT327 和培美曲塞进行维持治疗。主要终点是客观缓解率（ORR，根据 RECIST v1.1 标准）。通过免疫组织化学法对 EGFR-TKI 治疗进展后采集的活检样本进行 PD-L1 表达分析，并根据肿瘤比例评分（TPS）分为阴性（< 1%）、低表达（1 %~49%）或高表达（≥ 50%）。

在采访中，当被问及为何选择 PM8002/BNT327 与化疗联合方案治疗 EGFR 突变型非小细胞肺癌患者时，吴一龙教授提到，这一选择基于 EGFR 突变型非小细胞肺癌的复杂发病机制。血管内皮生长因子受体（VEGFR）与 EGFR 在信号传导过程中共享了关键的下游信号通路，即 PI3K-AKT 途径和 RAS-MAPK 途径，这种共享机制导致了两者间显著的信号串扰（cross-talk）现象。EGFR 突变型 NSCLC 患者在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后，一旦停药，由于细胞内存在的负反馈调节机制， EGFR 的下游信号通路（特别是 PI3K-AKT 和 RAS-MAPK 途径）会出现异常的过度激活。这种过度激活不仅削弱了治疗的效果，还促使了肿瘤血管生成的显著反弹，加速了疾病的进展。

本次研究中 PM8002/BNT327 是新一代基于 PD-（L）1 免疫调节的双特异性抗体，可同时阻断 PD-L1/PD-1 以及 VEGF 信号通路，同时发挥激活免疫和抗血管生成的作用；同时阻断 VEGF 和 PD-L1 通路可形成协同抗癌作用，阻断 VEGF；不仅可以抑制血管内皮细胞增殖和新生血管形成，还能改善肿瘤微环境，提高细胞毒 T 淋巴细胞在肿瘤微环境中的浸润。这种联合化疗治疗方案旨在通过多途径、多靶点的策略，提高治疗的有效性。

PM8002/BNT327 疗效与 PD-L1 表达之间的相关性

本次会议报告的结果显示：截至 2024 年 4 月 12 日，64 例患者接受了 PD-L1 TPS 检测：28 例为 TPS < 1%，23 例为 TPS 1%~49%，13 例为 TPS ≥ 50%。所有患者均可评估安全性和疗效。数据显示：总体 ORR 为 54.7% （35/64），疾病控制率（DCR）为 95.3% （61/64）。PD-L1 TPS ＜1% 组 ORR 为 35.7%，DCR 为 92.9%；TPS 1%~49% 组 ORR 为 56.5%，DCR 为 100%；TPS ≥ 50% 组 ORR 为 92.3%，DCR 为 92.3%。

吴一龙教授在解答研究中关于 PD-L1 表达水平分层设计的原因时阐述道：鉴于先前已公布的、针对 NSCLC 的 III 期临床研究（包括来自中国的 ORIENT-31 与 HARMONi-A 研究，以及韩国的 ATTLAS 研究）。这些研究探索了免疫治疗联合抗血管生成药物 + 化疗方案的有效性。尽管这些研究在无进展生存期（PFS）上展示了较好的结果，但 ORIENT-31 与 HARMONY-A 两项研究在总生存期（OS）上并未达到阳性结果。

因此，研究者推测免疫治疗的疗效可能受到了 PD-L1 表达水平的影响，PD-L1 的表达程度越高，患者从这种联合治疗中的获益可能越显著。基于这一科学假设，吴一龙教授团队在临床试验设计中采用了 PD-L1 表达分层策略，将入组患者分为三个亚组：第一组为 PD-L1 阴性患者，约占 40%；第二组为 PD-L1 低表达患者（表达水平介于 1%~49% 之间），约占 20%；第三组为 PD-L1 高表达患者，约占 40%。此分层设计的目的是为了更精确地评估不同 PD-L1 表达水平的患者群体，在接受 PM8002/BNT327 这一双特异性抗体联合化疗方案时的治疗反应与获益情况。吴一龙教授表明，期望通过这一研究，能够明确哪一类患者群体能够从这种创新的治疗模式中具有最大化的临床获益。

研究结果确实与研究者的初步猜想相吻合，几乎所有的 PD-L1 高表达（≥ 50%）患者都达到客观缓解，其 ORR 达到了 92.3%。对于 PD-L1 表达在 1% 到 49% 之间的患者群体，同样观察到了约 60% 的 ORR，这一比例高于许多同类研究，体现了该治疗策略在此类患者中的潜在价值。至于 PD-L1 阴性患者， ORR 达到了约 35%-39%。吴一龙教授提到，尽管这是一个令人鼓舞的数字，但值得关注的是，35%~39% 的 ORR 与当前标准疗法（即 TKI 治疗后的化疗）相比，其疗效相当。这意味着，在不考虑 PD-L1 表达水平的情况下，采用该治疗方案可能不会带来超越传统疗法的显著优势，从而可能导致整体研究结果趋于中性或阴性。

因此，尽管 PD-L1 阴性患者也展现出了一定的治疗应答，研究者依然坚持 PD-L1 分层设计的必要性。选择更高的 PD-L1 表达作为入组标准，有助于研究者能够更精准地筛选出最可能从该治疗方案中获益的患者群体，从而为他们带来更加积极的治疗效果和更优的临床研究结果。

PM8002/BNT327 联合治疗安全性可控

研究的安全性结果显示，高达 95.3% 的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），54.7% 的患者发生了 3 级以上 TRAE。28.1% 的患者发生了任何级别的免疫相关AE（irAE），4.7% 的患者发生了 3 级以上 irAE。6 例患者因 TRAE 停止使用 PM8002 和/或化疗，其中 1 例 TRAE 相关死亡。

在谈及联合治疗引发的治疗相关不良事件（TRAEs）过高的问题时，吴一龙教授指出，尽管多数患者确实经历了治疗相关的不良事件，但深入分析后揭示了一个重要事实：绝大部分此类不良事件源于化疗药物引发的，主要表现为中性粒细胞减少的骨髓抑制症状，而这些与 PM8002 药物本身并无直接关联。

尤为值得注意的是，仅有 28.1% 的患者报告了免疫相关的不良事件（irAEs）。更重要的是，在接受治疗的所有患者中，仅有 6 例因 TRAEs 而不得不停用 PM8002 和/或化疗药物，整体上治疗的安全性仍然是可控的。因此，吴一龙教授强调，在 PM8002 联合化疗方案的安全性方面，研究者持乐观态度，认为通过适当的监测和管理，能够确保患者的治疗安全。

小结：

研究结论认为，PM8002/BNT327 联合化疗在 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。PM8002/BNT327 治疗的抗肿瘤活性与肿瘤 PD-L1 表达水平呈正相关。

吴一龙教授在探讨这一研究结果对非小细胞肺癌治疗策略的启示时强调，对于 EGFR-TKI 治疗耐药的 NSCLC 患者，首要步骤是通过活检及详尽的分子检测来明确耐药机制，以便能够实施更加精准的个体化治疗。当未能发现明确的耐药机制或缺乏直接针对耐药机制的靶向治疗药物时，可以考虑采用抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗的方案作为治疗选择。如果选择了抗血管生成联合化疗的方案基础上加用免疫治疗，建议进行 PD-L1 表达检测，对于 PD-L1 高表达的患者群体，该综合治疗方案可能是一个更为合适的选择。

专家简介

吴一龙教授

广东省人民医院

● 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC 杰出科学奖获得者

● 中国医师协会（CMDA）副会长

● 广东省医师协会（GDMDA）会长

● 广东省人民医院（GDPH）首席专家

● 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

● 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席

● 2018-2023 年临床医学领域全球高被引科学家

整理：毛阳；编辑：Bree

题图：丁香园创意团队

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