最新！全球第二例猪心移植患者，死因首次公开

本文作者：布谷

全球第二例活体猪心移植患者去世一年后，研究团队终于在 Nature Medicine 发表了论文，首次公开了他的死因。

论文题为 Transplantation of a genetically modified porcine heart into a live human，文中完成了全球仅有的两例人活体猪心移植的团队，详述了第二例手术的过程，并给出对患者死因的详细讨论 [1]。

第二例的进步：没有感染、强化了免疫抑制

2022 年 1 月 7 日，全球首例猪心向人类活体的移植在美国马里兰州完成，术后 2 个月患者死亡。

2023 年 9 月 22 日，同一团队宣布完成全球第二例猪心活体移植手术，然而这一次，术后 6 周患者即宣布死亡。

「他们的牺牲为我们提供了重要的科学见解，让我们了解如何防止未来异种移植手术中发生移植失败。」研究团队的 Muhammad M. Mohiuddin 教授在采访中如是说 [2]。

悼念文章 图源：美国马里兰大学医学中心

同种异体心脏移植（即将人类的心脏移植给另一个人）目前是终末期或难治性心脏病变的唯一解法，但全球供体脏器严重短缺仍然是个难以解决的重大问题。

因此，医生们将目光转向动物的心脏。

基因编辑猪是目前异种移植研究的主要供体选择。研究人员通过基因编辑技术对猪进行改造，消除猪的主要异种抗原、插入人类免疫调节基因、插入人类凝血调节蛋白等，尽可能降低移植失败风险。

全球第一位接受猪心移植的是一名 58 岁男性，他患有非缺血性心肌病，曾行二尖瓣修补术，移植前合并严重心衰，依赖体外膜肺氧合（ECMO）维持生命。

由于依从性较差和难治性室性心动过速，患者不适合接受标准的同种异体移植和机械循环支持，试验性猪心移植成为了他当下最有希望的选择。

术后 2 月，患者的移植心脏功能逐渐丧失，经家属同意，医生撤除生命支持系统。至此，世界首例猪心移植患者死亡。

研究团队先后在 NEJM 和 The Lancet 上发表论文探讨本次异种移植的经验。对受者免疫抑制的不充分、猪巨细胞病毒（pCMV）潜伏感染的激活、以及为治疗低丙种球蛋白血症而给予静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）治疗被认为是本次移植失败的最可能原因。

图源：NEJM

第二例患者也是一名 58 岁男性，因冠脉三支病变行数次搭桥手术，移植前合并严重心衰，尽管长期应用强心、利尿治疗，病情仍不断恶化。

患者因严重的全身动脉粥样硬化及近期消化道出血史，无法耐受标准的同种异体移植和机械循环支持，最终选择行试验性猪心移植手术。

吸取了第一例移植案例的经验，该团队在进行第二例活体猪心移植时对移植方案进行了相应的调整。

首先，该患者一般身体情况好于第一例患者，因此能够接受比较充分的围术期免疫抑制治疗（抗 CD40L 抗体及补体抑制剂），同时也无需因低免疫球蛋白血症输注 IVIG。

进一步，移植团队充分筛查了供体猪具有病毒潜伏感染的可能性。移植前的供体猪和移植后的人体均未检测到猪巨细胞病毒、猪淋巴性疱疹病毒、猪圆环病毒或猪内源性逆转录病毒的感染。同时也没有其他病原体感染的明确临床依据。

为移植准备的猪心脏 图源：马里兰大学团队

术后第 13 天进行心内膜心肌活检（EMR），患者表现出可疑的抗体介导的排斥反应，因此接受了血浆置换及强化免疫抑制治疗。在此期间，患者的心功能及一般情况仍有持续改善。

视频片段

然而，患者病情不久便出现了转折，因病情恶化，术后第 30 天团队再次为患者行 EMR。这一次患者抗体介导的排斥反应非常明显，通过转录组、免疫组织化学等更精细的分子检查得以确证，因此再次行血浆置换，并给予蛋白酶体抑制剂治疗，还应用了 ECMO 进行生命支持。

遗憾的是，病情恶化依旧刹不住车。术后第 40 天，经患者本人及家属同意，团队最终放弃了治疗，宣告患者临床死亡。

坚持不过 2 个月，还是这关过不去

移植团队认为，抗体介导的排斥反应是本次移植失败的主要原因。

抗体介导的排斥反应是一种移植排斥形式，主要由受者体内的特异性抗体攻击移植物的血管内皮细胞引起。这种反应通常伴随着补体系统的激活，导致内皮细胞损伤、血管炎症和凝血异常，是移植失败的重要原因。

通过对第二例患者行 EMR 检查，可以观察到心肌细胞的肿胀缺血、毛细血管的损伤脱落，毛细血管中 IgM、IgG 和补体沉积增加，伴有弥漫性内皮活化等表现。这都提示出现了抗体介导的排斥反应。

这些在临床上最终会表现为心肌显著增厚，心脏舒张及收缩能力减退，并导致患者血流动力学紊乱，生命体征难以维持。

图源：文献 1

抗体介导的排斥反应的可能原因有很多，包括受者天然存在的抗供体猪抗体、通过血制品引入的抗体以及移植后受者免疫系统对供体移植物新产生的抗体等。

就第二例接受猪心移植的患者而言，其移植前的抗猪抗体水平较低，患者也没有发生超急性排斥反应，因此受者天然存在的抗体导致排斥反应的可能不大。

然而，无法除外剩余两种情况。一方面，治疗过程中存在输血及血浆置换；另一方面，患者在术后第 8 日前检测到抗 CD40L 抗体并未达到治疗水平，这种免疫抑制的不充分也可能是排斥反应发生的原因。

因此，未来在新的尝试中，应该更加关注这些可能导致抗体介导的排斥反应的因素，尽量做到对排斥反应的早发现、早干预。结合近年来对异种移植的其他研究，缺血再灌注损伤及移植物中免疫细胞的浸润及激活也可能是影响患者存活的因素。

图源：根据文献整理

中国团队加入竞争，离临床还有多远？

异种移植可以追溯到 1992 年，已有 30 年历史，一只狒狒的肝脏被移植给一名青年男性，尽管让患者得以短期离开重症监护室，却最终没有改变患者死亡的命运 [3]。

此后，研究者们的努力从未间断。迄今已先后有多例人类活体的异种移植试验，包括前文所提及的 2 例猪心移植，以及另外的 2 例猪肾移植、1 例猪肝移植。接受猪心及猪肾移植的 4 名患者均已去世。

由于活体移植只能死后尸检，很难直接了解异种移植在体内的真实情况，研究者们还通过脑死亡患者进行了多项研究。

自愿捐献其所有器官用于异种移植研究患者，研究人员在其脑死亡 1～2 周内移植异种器官，通过多部位、多时间点的取样，联合多组学检测，对其移植脏器的改变进行跟踪检测，为真实世界的活体异种移植提供了大量宝贵的信息。

2024 年 3 月，空军军医大学西京医院异种移植团队成功实施了国际首例基因编辑猪-脑死亡受者异种肝移植，术中保留人肝，同时以猪肝为辅助。同年 5 月，安徽医科大学第一附属医院移植团队成功以辅助肝移植的方式将基因编辑猪的肝脏移植到了一位肝癌患者身上，术后 1 周患者可下地活动，肝功能、凝血功能等恢复正常。

今年 1 月 7 日，西京医院团队再次采用同样的基因编辑猪作为肝脏供体、将猪的全肝移植到脑死亡患者体内，这次将猪肝完全替代人的病变肝脏。 

图源：Nature News

异种移植，似乎真的距离我们越来越近了。

2024 年 9 月，猪器官异种移植开发公司 eGenesis 宣布完成 1.91 亿美元的 D 轮融资，此轮融资将用于推进其主要候选项目 EGEN-2784（基因编辑的猪肾脏人体移植）的人体临床试验，以及扩大研发管线和规模生产。

然而，伴随商业化，医生们不免产生了新的担心。穆尔西亚大学的 Pedro Antonio Cascales Campos 教授在柳叶刀发文表示了他的顾虑 [4]。

他认为：「转基因猪向人类进行异种器官移植的研究应在大学医院进行，用于人体移植的转基因猪应在政府监管的农场生产，并与卫生部门合作，以避免制药行业的潜在利益冲突及不受控制的商业剥削」。

此外，目前的器官捐献制度是以利他主义为基础的，捐献者捐献器官是不求任何回报的。然而，一旦移植器官成为商业化产品，这一切就将被打破。

柳叶刀主编 Richard Horton 教授也提醒公众，异种移植带来的器官商业化生产可能加重器官移植机会的不均等，社会及公众应提前做好相应准备 [5]。