《细胞》：无法治愈的“致命舞蹈”，发病之谜终于破解！一个改变带来预防曙光

学术经纬 · 公众号 · 医学 · 2025-01-21 08:00

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▎药明康德内容团队编辑

1986年的一天，加拿大塔西斯镇的一名小镇医生正在河边垂钓，他突然惊讶地发现河上漂来了一个浑身湿透的人。他立马扔下鱼竿设法将人捞到了岸边。万幸的是，这个男人被救上来时还活着，医生认出他是小镇的居民理查德（Richard）。

米歇尔（Michelle）接到父亲坠河的通知时正在家中，她在浴室的梳妆台上看到父亲整齐摆放着的钱包和戒指——看来理查德是自己选择了轻生。但米歇尔能够理解父亲为何做出这种选择，自从理查德确诊患上亨廷顿病后，他从一个身材健硕的消防员变成了行动困难，身体不受控制舞动的男人。正因为这种特殊的症状，亨廷顿病也被称作为“亨廷顿舞蹈症”。

让人“跳舞”的疾病阴云

尽管当时自己还未出现症状，但米歇尔也终日忧心忡忡，因为她有一半的概率会从父亲那遗传这种疾病。不幸的是，基因检测结果显示她获得了致病突变。在父亲落水的10年后，她也开始握不住笔，走路不平衡。

2015年，米歇尔迎来了一次重要转机，她的主治医生询问她是否愿意接受一种全新的治疗方式。彼时生物技术公司Ionis Pharmaceuticals正在开展一项针对亨廷顿病的临床试验，研究团队设计了一类反义核苷酸药物用于阻断亨廷顿病突变蛋白的表达。米歇尔选择了加入并成为了这项试验的“一号患者”。

当时，《科学》官网追踪报道了米歇尔的进展：这种药物可以有效减少大脑中的致病蛋白。经过3年的治疗，米歇尔恢复了正常的写字功能，还能够在崎岖的地方遛狗。米歇尔的变化也让更多亨廷顿病患者和生物技术公司看到了新的希望。但仍有科学家对这种个例成功保持观望的态度，尤其是亨廷顿病背后的发病机制仍是扑朔迷离。

可以明确的是，亨廷顿病的发生与亨廷顿基因（HTT基因）突变有关。但这种突变为何会致病？患者为何从小就具备突变基因，但到40岁左右才会出现症状？简单清除突变蛋白能否直接恢复大脑功能？这些问题持久地萦绕在亨廷顿病研究者的头上。

亨廷顿病的发病谜团

近些年来，哈佛医学院的Steve McCarroll教授同样也在思考类似的问题，因为他发现许多亨廷顿病临床研究面临着一个极大的挑战：研究设计的疗法在大多数时间都没有作用，因为此时患者的突变蛋白并没有毒性。

他与博德研究所、麻省理工学院的研究人员合作发表在《细胞》的研究论文发现，HTT基因上出现的“CAG”碱基重复序列数量不仅决定了个体是否会患病，也可以预测患者产生症状的时间。

对正常人来说，这种CAG序列在HTT基因上大约会重复15-35次，而亨廷顿病患者会拥有40个以上的重复序列。患者的CAG序列越多，首次出现症状的年龄就越小。当CAG扩增到约150个时，大脑纹状体细胞便会开始死亡，患者的四肢开始不受控制。

研究团队使用了一种名为液滴单细胞RNA测序的技术，它可以检测上千个细胞的基因表达水平，也能够变相揭示不同细胞中重复DNA序列的长度。研究分析的样本分别来自53名亨廷顿病患者和50名健康志愿者捐献的大脑组织。

根据超过50万个细胞的分析结果，亨廷顿病患者绝大多数细胞中HTT基因的CAG序列与他们最初遗传获得的数量（约35个）相差无几。但有一类细胞——纹状体投射神经元出现了显著异常的CAG扩增。过往研究通常只注意到该神经元拥有100个以下CAG序列的现象，但研究团队发现极端情况下，这些神经元中的CAG序列可以达到800个。

▲HTT基因上CAG重复序列数量与亨廷顿病发生有密切联系（图片来源：参考资料[1]）

此外，患者的症状产生也与纹状体投射神经元中HTT基因CAG序列有关。在患者出生后的数十年中，CAG的序列会缓慢地从35个逐渐增加到150个，每年扩增不到1次。研究者将其称作A阶段，这一阶段患者不会有任何症状；而从CAG达到80个时，患者会开始进入B阶段——快速扩增期，此时CAG重复序列会在数年内从80增加到500个左右；而一旦CAG重复序列突破150，就预示着C阶段的到来。此时CAG序列开始对细胞产生毒性，神经元中超过500个基因会受到影响，个体运动症状逐渐变得明显；在CAG序列超过150个并朝着500个增加时，神经元开始死亡，此时患者进入D阶段。

根据计算机建模的实验数据，纹状体神经元中CAG序列会经历缓慢增加到急速增加的过程。许多神经元在95%的生命周期中都健康存活，但一旦突破150个CAG序列，细胞在数个月内就会死亡。当然，细胞个体之间CAG序列触达阈值的时间点不会完全一致，因此从整体上来看，纹状体神经元会表现出逐渐消失的现象。

新的治疗可能性

这一发现可能预示着，相较于等到HTT突变蛋白具备毒性再进行治疗，医生可以在还没有症状的阶段提前预防亨廷顿病患者的发病、延缓发病时间。一些帮助维护DNA重复序列稳定的蛋白或能成为新的治疗靶点，例如FAN1、MLH1、MSH3蛋白。有研究发现，这些蛋白的编码基因上出现突变，会提早亨廷顿病患者的症状出现时间。

比如过往研究发现，MSH3可以帮助监测DNA中重复序列的数量。但随着CAG序列的增加，MSH3蛋白功能会受到干扰，这进一步放任了CAG序列的扩增。通过一些基因疗法来恢复这类基因的表达，研究人员或许可以减缓CAG序列的扩增速度，延缓甚至阻止亨廷顿病的发作。

“未来仍然需要大量的研究来寻找减缓DNA重复扩增的方法，” McCarroll教授表示，如今研究者找到了亨廷顿病的核心致病过程，可以让更多人深入寻找新的治疗选择，这对亨廷顿病研究领域来说是一个全新的开始。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Study finds surprising way that genetic mutation causes Huntington’s disease, transforming understanding of the disorder. Retrieved January 13, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1070166?

[2] ‘I feel so much hope'—Is a new drug keeping this woman's deadly Huntington disease at bay? Retrieved January 13, 2025 from https://www.science.org/content/article/i-feel-so-much-hope-new-drug-keeping-woman-s-deadly-huntington-disease-bay

[3] Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease. Cell (2025). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.038

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