来那度胺是一种免疫调节药物，已被公认为是新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者的前期治疗的重要基础药物。以来那度胺为基础的三药联合已经成为适合自体移植（ASCT）条件的患者和不适合ASCT患者的治疗标准。但来那度胺在NDMM患者一线治疗中的广泛应用也增加了在二线治疗时对来那度胺的难治性如那些在接受来那度胺治疗时或在最后一剂来那度胺治疗后60天内出现疾病进展的患者。达雷妥尤单抗是一种抗CD38单克隆抗体，现也成为NDMM和复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗方案中重要药物，其皮下注射形式批准也增强了该治疗的便利性和耐受性，减少了输液时间和输液相关不良事件的可能性。在临床实践中，当达雷妥尤单抗由于可及性或者医患选择以及药物经济效益成本等原因不能在第一线使用，那么在二线情况下达雷妥尤单抗联合蛋白酶体抑制剂（卡非佐米）或免疫调节剂（如泊马度胺）与地塞米松使之成为三药联合方案中最有效的一种治疗方案之一。但卡非佐米给药方式为每周静脉注射2次，泊马度胺口服，每日1次。而Ixazomib是一种蛋白酶体抑制剂，根据临床试验和真实世界研究数据，已被批准联合来那度胺和地塞米松治疗RRMM患者，具有良好的疗效和安全性。每周口服一次，方便患者遵守治疗方案，特别是在需要长期、持续治疗的疾病复发的情况下。考虑到以上所有因素，本文评估了达雷妥尤单抗联合伊沙佐米和地塞米松（Dara-Ixa-dex）二线治疗接受来那度胺诱导的MM患者的疗效。
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DARIA是一项前瞻性、开放标签、多中心、II期研究，在希腊的5个中心开展进行，入组患者为根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）的标准，之前只接受过一种以来那度胺为基础的治疗方案的RRMM患者，排除既往接受过抗CD38单克隆抗体或ixazomib治疗的患者。
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使用Dara-Ixa-dex的二线治疗方案包括9个28天周期的诱导期和一个维持期。在诱导期间，患者按照已同意的既定时间表接受达雷妥尤单抗治疗（前8周每周一次，接着两周一次用到16周，之后每月1次
），伊沙佐米每个周期的第1、8和15天服用4 mg，地塞米松每周服用40 mg。
达雷妥尤单抗最初是静脉输注16 mg/kg；
然而，所有正在进行的新患者 2020年11月及之后的 COLUMBA 试验的阳性结果之后开始接受1800 mg达雷妥尤单抗。
对于年龄≥75岁或体重不足（体重指数<18.5 kg/m
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）的参与者，地塞米松每周服用20 mg。
在维持期间，停用地塞米松，每4周给予达雷妥尤单抗，每周使用ixazomib（3周开始，1周休息），直到疾病进展或不可接受的毒性。
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主要终点是总缓解率（ORR），定义为使用IMWG共识标准获得部分缓解（PR）或更好的患者比例。
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次要终点包括Dara-Ixa-dex的毒性特征、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、反应持续时间（DOR）、进展时间（TTP）、下一次治疗时间（TTNT），以及Dara Ixa-dex联合治疗对血清骨代谢标志物的影响
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血清骨代谢标志物评估：包括1型胶原蛋白c-末端端肽（CTX）、酒石酸耐药酸磷酸酶亚型5b（TRACP-5b）、I型前胶原n端前肽（PINP）、骨特异性碱性磷酸酶（bALP）、骨钙素（OC）、Dickkopf相关蛋白1（Dkk-1）、硬化蛋白（SOST）、核受体激活物因子kappa-Β配体（RANKL）和骨保护素（OPG）。在基线时评估生物标志物骨代谢，随后每3个月进行一次评估，直到疾病进展或研究治疗结束。
有50名患者被纳入了这项研究。中位年龄为69岁（范围为50-89岁），而56%（n=28岁）为男性。在筛查中，38例患者（76%）的KPS评分至少为90%，大多数患者根据修订版国际分期系统（R-ISS）确定为I期和II期（n=47,94%）。所有患者之前都接受过一次治疗，而80%（n=40）曾暴露过蛋白酶体抑制剂。32例（64%）患者对来那度胺难治，17例（34%）既往接受过ASCT治疗。基线患者特征见表1。
患者接受了平均9个周期的Dara-Ixa-dex的治疗。18例患者（36%）在接受研究治疗的同时，也接受了双膦酸盐（唑来膦酸）的治疗。中位随访时间为23.4个月。停止治疗的原因包括疾病进展（n=29, 58%）、死亡（n=3, 6%）、随访结束（n=13, 26%）、不良事件（n=2, 4%）和医生因反应深度不足而做的决定（n=3, 6%）。
整个研究人群中的ORR（≥PR）为64%。其中1例患者有完全缓解（CR），16例患VGPR，15例患者PR。2名患者MR，而11名患者SD。疾病控制率为90%。对来那度胺难治性的患者的ORR为53.1%。从第一次治疗剂量到第一次反应(≥PR）的中位时间为1.0个月。在治疗开始3个月后，29例患者（58%）至少有PR。中位DoR为16.52个月。
中位随访为23.4个月后，中位PFS为8.1个月（95% CI：5.2-15.8）（图1A），中位OS为39.2个月（95% CI：17.4-39.3）（图1B）。
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Kaplan-Meier估计的6个月和12个月的PFS率分别为60.0%（95%CI：45.1-72.0）和43.5%（95%CI：29.5-56.7）。来那度胺难治性患者的中位PFS为8.3个月（95%CI：4.7-15.6），而来那度胺敏感患者PFS为7.9个月（95%CI：3.9至未达到）。然而，在达到中位数后，PFS曲线似乎更有利于来那度胺敏感的患者的分离（图2A）。
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Kaplan-Meier估计的6个月和12个月的OS率分别为87.8%（95%CI：74.8-94.3）和81.5%（95%CI：67.5-89.9）。来那度胺难治性患者的中位OS为28.5个月（95% CI：26.6至未达到），而来那度胺敏感患者的中位OS为39.3个月（95% CI：12.4至未达到）（图2B）。
中位TTP为10.4个月（95%CI：5.8-17.9），而中位TTNT为14.5个月（95%CI：9.1-39.3）。
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关于骨合成代谢的生物标志物，12、15、18、21和24个月后，
骨特异性碱性磷酸酶（bALP）水平较基线显著增加
（中位数增加33.7% [p=0.005]，32% [p=.005]、55.9%[p=0.013]、41.9% [p=0.007]和43.3%[p=.008]）。
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同样，在治疗后3个月至24个月的骨钙素（OC）百分比显著增加
，分别在3、6、9个月、12个月、15个月、18、21和24个月评估时中位增加116.2% [p< .001]，68.8%[p=0.001]，102.1%[p＜0.001]，48.7%[p=0.005],101.3% [p=0.001]，153.3% [p=0.002]，196.2% [p=0.001] 212.9% [p=0.016]。
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然而，在所有测量时间点，I型前胶原n端前肽（PINP）PINP值没有出现基线的显著百分比变化。此外，成骨细胞抑制剂DKK1和SOST的血清水平在所有测量时间点没有显示任何显著的百分比变化，除了治疗开始24个月SOST水平中位数下降了25.6%（p=0.008）。
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血清中骨分解代谢的标志物也增加了。CTX水平较基线水平9个月后观察到显著增加（中位降低43.6%，p=0.008）。TRACP-5B在第6、9、12、15、18和21个月平均增加22.6%（p=0.015）、97.9%（p＜0.001）、63.4%（p＜0.001）197.4%（p＜0.001）、199.8%（p=0.020）。
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关于破骨细胞调节因子，在所有测量时间点，血清RANKL和OPG值与基线相比没有明显的百分比变化。然而，3个月时对治疗（≥PR）的患者RANKL/OPG比值中位数下降，而无应答RANKL/的中位数增加 OPG比值（p=0.015）。治疗对骨代谢生物标志物绝对值的影响汇总见表2。
在骨代谢指标方面，OC、bALP、CTX和TRACP-5b的基线变化有统计学意义，早在Dara-Ixa-dex治疗3个月时就变得明显。以破骨细胞活性增加和成骨细胞功能减少为特征的骨转换失调是MM病理生理学的一个标志。在接受达雷妥尤单抗单一治疗的RRMM患者中，也有有利于骨重塑的报道，这主要是由诱导骨形成驱动的。在该研究中，所有指示骨形成的生物标志物（OC，bALP，PINP）显示增加，而OC作为一个敏感标志物，在治疗3个月及之后显著增加。
共有37例（74%）患者在研究期间经历了至少一次非严重不良事件（AE）。最常见的非严重不良事件是血小板减少（n=12, 24%）、贫血（n=9, 18%）和周围感觉神经病变（n=10, 20%）。总的来说，21例（42%）患者至少有1例3/4级AE，最常见的是血小板减少症（n=9, 18%）。此外，14例（28%）患者至少有一次严重的AE（SAE），最常见的包括下呼吸道感染（n=3,6%）和急性肾损伤（n=2, 4%）。4例患者死于与感染相关的SAEs。5名患者经历了至少一次与输液相关的反应。所有患者均为2级并完全缓解；然而，一名患者在静脉注射达雷妥尤单抗期间出现了4级呼吸困难和支气管痉挛，该药物被永久停用。另一名患者在研究期间被诊断为肺癌，并停止治疗。
NDMM患者中一线治疗使用来那度胺会增加在二线用药时对来那度胺难治患者的数量。在此背景下，DARIA研究评估了Dara-Ixa-dex 三药联合方案在既往接受来那度胺治疗方案后出现复发/难治性MM（RRMM）中的疗效和安全性及骨代谢生物标志物变化。总的来说ORR为64%，34%患者达到≥VGPR，首次反应的中位时间为1.0个月，在中位随访23.4个月后，中位PFS和OS分别为8.1个月和39.2个月。此外，早在治疗6个月时，骨代谢标志物就发生了明显的变化。在安全性方面，最常见的是血小板减少等血液学毒性。Dara-Ixa-dex方案耐受性良好，没有出现新的安全信号。经过来那度胺为基础方案治疗的RRMM患者，使用Dara-Ixa-dex进行二线治疗，可产生快速反应，并对骨代谢有良好的影响。
三药联合是RRMM患者首次复发时的主要治疗方法，方案大多包含抗CD38单克隆抗体，在复发/难治性环境中显示出优于双药联合方案。对来那度胺难治患者的治疗选择主要包括包括达雷妥尤单抗联合卡非佐米和地塞米松（DKd），伊沙妥昔单抗联合卡非佐米和地塞米松（Isa-Kd），达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松（DVd），塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（SVd）、和泊马度胺联合硼替佐米和地塞米松（PVd）。治疗方案的选择是基于患者或疾病相关的因素的考虑如虚弱、共病、既往治疗导致的持续毒性或可及性问题等，如持续的周围神经病变可能妨碍硼替佐米的长期使用，而心血管疾病，如高血压、心力衰竭和缺血性心脏病，可能使卡非佐米的使用充满挑战。患者由于胃肠道毒性、疲劳、食欲下降等主要原因和体重减轻对塞利尼索的使用也具有挑战性。虽然一些患者可能从达雷妥尤单抗或伊沙妥昔单抗的单药治疗中获益，但生存结果往往不理想；因此，在实际临床中对患者而言都应首选考虑三药联合方案。以伊沙佐米为基础的联合治疗在RRMM患者中显示出了积极的疗效，但没有重大的安全性问题。基于TOURMALINE-MM1临床试验的结果，伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（IRd）已获得批准，该试验显示PFS比Rd的获益具有统计学意义。然而，在最终的分析中没有观察到显著的OS获益，可能是由于后续治疗方案的类型，包括与Rd组相比，接受达雷妥尤单抗治疗的患者比例较低。多项真实世界的研究根据临床试验结果证实了IRd在常规临床实践中的有效性和安全性。有意思的是，美国和欧洲的药物经济学分析表明，全口服IRd方案是RRMM患者批准的最便宜的三联方案之一。
