炎症性肠病的药物开发

肠道免疫系统是 IBD 发生的关键枢纽。健康状态下，肠道需 “ 双重调节 ” ：既要耐受食物抗原与共生菌群，又要抵御病原体侵袭。而 IBD 患者的免疫调控网络崩解，引发失控的炎症反应。

1. 先天免疫失控

巨噬细胞与树突状细胞： 正常状态下呈现“免疫耐受”，但IBD患者中被异常激活，通过TLR/NLR受体识别病原体分子（如LPS），过度分泌IL-1β、IL-6等促炎因子。

中性粒细胞与 NK 细胞： 炎症部位大量浸润，释放活性氧和蛋白酶，加重组织损伤。

2. 适应性免疫失衡

Th17/Treg细胞比例失调： IL-23驱动Th17细胞扩增，分泌IL-17、IL-22，促进炎症；而抗炎的Treg细胞功能受抑。

B细胞异常： 产生自身抗体攻击肠道组织，加速慢性炎症。

3. 细胞因子风暴

促炎因子（IL-12、IL-23、TNF-α）与抗炎因子（IL-10、TGF-β）平衡打破，形成恶性循环。例如：

IL-23/Th17轴 ：驱动黏膜免疫持续活化，与难治性IBD密切相关；

TNF-α ：促进中性粒细胞迁移和血管通透性增加，介导组织破坏。

4. 肠纤维化：被忽视的“终局挑战

”约30%克罗恩病患者发生肠纤维化，病理特点为细胞外基质（ECM）过度沉积，导致肠道狭窄。纤维化机制涉及TGF-β、IL-13等因子激活成纤维细胞，而现有抗炎药物对其无效。

目前 IBD 治疗药物分为 生物制剂 与 小分子药物 两类，关注点从 “ 广谱抗炎 ” 转向 精准靶向免疫通路 。

1. 经典生物制剂

抗TNF-α单抗： 抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。

抗 α4β7 整合素： 近年来，整合素受体已成为治疗 IBD 患者新疗法的可行靶点。整合素包括两个亚基，α和β，存在于特定的 B 和 T 淋巴细胞上。与细胞迁移到胃肠组织有关的是α 2 β 2 、α 4 β 1 和α 4 β 7 。通过拮抗这些受体，淋巴细胞在炎症过程中迁移到胃肠道粘膜受到抑制。抗α 4 β 7 整合素抗体 Vedolizumab 已于 2020 年获得欧洲药品管理局（ EMA ）的批准，用于治疗中重度 UC 或 CD 的成年患者。

2. 新世代靶向药

IL-23 是IL-12细胞因子家族的一员，由p40和p19亚基组成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在调节和扩增辅助T细胞和激活各种先天免疫细胞方面发挥着至关重要的作用，这些细胞在UC和CD等慢性炎症性疾病的发展中很重要。Risankizumab是FDA批准的第一种用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。

IL-36 细胞因子是更广泛的 IL-1 细胞因子家族的成员。在过去的几年里，许多研究强调了 IL-36R 信号在慢性炎症条件下的作用，包括 CD 和 UC 。 Spesolimab 是一种新型人源化 IgG1 单克隆抗体，特异性抑制 IL-36R 信号传导，其已在涉及中重度 UC 患者的三项 2/2a 期临床试验中进行了评估，然而，尽管 spesolimab 对 UC 患者具有良好的耐受性，但并未达到疗效终点。目前，其正在进行一项 2 期临床试验，以测试 spesolimab 在造瘘 CD 患者中的应用。

Olamkicept （ sgp130Fc ）是一种选择性靶向 IL-6 反式信号传导的 FC 融合蛋白。在一项为期 12 周，涉及 16 名 IBD 患者的开放标签 2a 期研究中，结果显示 : 19% 的患者获得了临床缓解， 44% 的患者出现临床响应。此外，最常报告的不良事件包括季节性上呼吸道感染、唇疱疹复发以及皮肤和皮下疾病。目前，其正在进行一项更大规模的安慰剂对照临床研究（ NCT03235752 ）。

3. 小分子药物的崛起

JAK 抑制剂 ： 近年来，有许多研究聚焦于 JAK-STAT 途径，为改善 IBD 的治疗提供了新的治疗策略。 JAK 是一个细胞内酪氨酸激酶家族，包括 JAK1 、 JAK2 、 JAK3 和酪氨酸激酶 2 （ TYK2 ），在通过 STAT 途径传递细胞因子介导的信号中发挥作用。这些激酶被各种细胞因子受体激活，通过 T 细胞增殖和分化以及 B 细胞活化导致炎症。

Izencitinib 是一种泛 JAK 抑制剂，其在一项涉及 239 名 UC 患者的 2b 期临床试验中进行了测试。然而与安慰剂相比，临床缓解的主要次要终点均未实现。 Ivarmacidinib （ SHR0302 ）是一种选择性 JAK1 抑制剂，在涉及 146 名中重度活动性 UC 患者的一项 2 期临床研究中，与安慰剂相比， 8 mg 每日一次和 4 mg 每日两次给药方案在第 8 周显示出显著更高的临床响应率和临床缓解率，不良事件没有显著差异。这些有希望的结果导致其启动了一项 3 期研究，以进一步研究对 UC 的疗效。

S1P 受体调节剂： 鞘氨醇 -1 磷酸（ S1P ）是一种来源于细胞膜的高度生物活性分子，主要通过激活细胞表面的五个 G 蛋白偶联受体发挥作用（ S1P1-S1P5 ）。激活后，该过程触发一系列信号事件，控制广泛的生物学过程，如淋巴细胞迁移、内皮细胞通透性、血管生成以及细胞分化、增殖、存活和凋亡。 S1P 通路与胃肠道炎症相关的疾病有关。

Ozanimod 是 S1P 受体的选择性调节剂，特异性靶向 S1P1 和 S1P5 受体，这两种受体分别存在于内皮细胞和少突胶质细胞上。在一项 3 期针对中重度 UC 患者的临床研究（ TRUE NORTH ）中，结果显示：相比与安慰剂组， Ozanimod 组获得了更多的临床缓解（ 18.4% vs 6.0% p=0.001 ），此外，在诱导治疗的应答者中， 37.0% 的患者在 52 周后持续临床缓解，而安慰剂组为 18.5% （ p ＜ 0.001 ）。

4. 抗纤维化药物曙光

针对 TGF-β 、 TL1A 靶点的药物（如 PRA023 ）进入临床，旨在阻断纤维化核心通路，解决现有治疗空白。 PF-06480605 是一种抗 TL1A 的 IgG1 人源单克隆抗体，在一项针对中重度 UC 患者的 2a 期临床研究（ TUSCANY ）中，有一部分（ 38.2% ）患者在第 14 周获得了内窥镜改善，这一比例具有统计学意义。此外，最常见的 AE 是 UC 疾病恶化和关节痛。组织病理学分析支持 PF-06480605 进一步的研究。

全球 IBD 药物市场持续扩容，中国市场规模从 2019 年的 80.9 亿元增长至 2022 年的 96.7 亿元，预计未来五年复合增长率将超 10% 。驱动因素包括：

1. 患者基数扩大 ：年轻群体生活压力与饮食结构变化推高发病率。

2. 政策支持 ：国家加快创新药审评，生物类似药（如阿达木单抗类似药）降低治疗成本。

3. 技术突破 ：肠道菌群调控（如益生菌、粪菌移植）、多组学技术助力个体化治疗。

未来趋势聚焦于：

多靶点药物 ：如双抗或联合疗法，以克服单靶点耐药性。

微生物组疗法 ：基于菌群代谢产物（如短链脂肪酸）的新型调节剂。

个性化医疗 ：通过基因检测与生物标志物（如粪便钙卫蛋白）实现精准用药。

尽管 IBD 仍无法根治，但免疫学与微生物组研究的深入为药物开发开辟了新路径。 IBD 药物开发已进入 “ 深水区 ” ，未来需融合免疫学、微生物组学与人工智能，构建精准治疗模型以攻克耐药性、肠外并发症等难题。对患者而言，早诊早治与长期管理是关键； IBD 治疗的终极目标，是让患者重获无痛、自由的生活，更安全、长效的药物将不再是遥不可及的梦想。

1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.

2. Inflammatory Bowel Disease: Emerging Therapies and Future Treatment Strategies. Biomedicines.2023 Aug; 11(8): 2249.

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