miRNA 结合多个领域研究的前沿文献精选

• 研究确定了 microRNA-96（MIR96）的突变是导致常染色体显性遗传性耳聋（DFNA50）的原因。
• 通过筛选不同的 CRISPR 系统并优化 Cas9 表达和 sgRNA 结构，开发了针对 MIR96 突变（Mir9614C＞A）的基因组编辑法。
• 使用 AAV（腺相关病毒）递送 SaCas9-KKH 变体和 sgRNA，在听力损失发生前（3 周龄）和听力损失发生后（6 周龄）的成年 Mir9614C>A/+突变小鼠中长期改善了听力，且在 3 周龄时注射效果更佳。
• SaCas9-KKH 的瞬时表达在注射 12 周后结束，没有 AAV 基因组整合的证据，表明这种体内基因组编辑策略具有良好的安全性。

  
  

  结论：研究开发了一种双 AAV 系统（AAV-sg-miR96-master），携带针对所有已知人类 MIR96 突变的 sgRNA。由于小鼠和人类 MIR96 序列 100% 同源，这种策略和 sgRNA 选择为长期听力恢复奠定了基础，为 DFNA50 患者由 MIR96 突变引起的治疗发展提供了可能。
  

• RDR1 蛋白能够通过靶向细胞周期广泛抑制癌细胞增殖，通过识别并修饰有问题的 AGO2-free microRNA 双链，添加单核苷酸来恢复其 2-nt 悬垂结构，从而修复异常的 miRNA 异构体，提高整体 miRNA 表达，进而特异性地抑制癌细胞周期过程。
• 在多种人类原发性肿瘤中，3' 末端短 1 个碱受损基的 miRNA 异构体广泛积累。RDR1 通过其核苷酸转移酶活性修复有缺陷的 miRNA，恢复它们对 AGO2 的装载效率，从而提高全局 miRNA 表达以抑制癌细胞周期。
• RDR1 蛋白在体外实验中显示出对多种实体瘤和白血病细胞系的抑制作用，并且这种效果在小鼠的多种异种移植肿瘤模型中得到了验证。
• RDR1 的广泛抗肿瘤效果可以通过腺相关病毒（AAV）递送来实现，这为开发新的癌症治疗策略提供了可能。
• 小鼠体内实验验证了 RDR1 的抗肿瘤作用，包括抑制肿瘤的大小、体积和重量，并且能够提高癌细胞中 miRNA 的表达，从而抑制癌细胞的细胞周期。

• 研究团队开发了一系列基于 miRNA 的蛋白靶向降解嵌合体（PROTACs）-Lin28A-miRNA-PROTACs，这些嵌合体能够高效降解 Lin28A 蛋白。
• Lin28A-miRNA-PROTACs 通过泛素蛋白酶体依赖机制有效降解 Lin28A，从而上调成熟的 let-7 家族，抑制癌细胞的增殖和迁移，并增加其对化疗的敏感性。
• 在小鼠异位肿瘤模型中，Lin28A-miRNA-PROTACs 显著抑制肿瘤生长，尤其是与他莫昔芬联合使用时，进一步促进肿瘤消退。

• 研究者从肌萎缩侧索硬化症（ALS）、原发性侧索硬化症、帕金森病以及健康对照组个体的血浆中提取了细胞外囊泡。
• 利用免疫亲和纯化技术创建了神经富集的细胞外囊泡分数，并使用实时聚合酶链反应（PCR）测量了样本中的 microRNA。
• 使用机器学习算法和逻辑回归模型确定了诊断准确性，发现了一组包含八个 microRNA 的诊断特征，对 ALS 患者的血样具有高灵敏度和特异性，曲线下面积（AUC）计算为 98%，与对照组有明确的统计学差异。

• USB1 基因突变与嗜中性白血球减少症（PN）的骨髓衰竭综合征有关。尽管 USB1 已知可调节 U6 snRNA 的成熟，但该疾病的分子机制尚不清楚。
• 研究人员利用 CRISPR/Cas9 技术创建了含有 PN 相关突变 c.531_delA 的 USB1 功能丧失型突变体的人类胚胎干细胞，发现这种突变损害了人类的造血功能。
• 在血液发育过程中，USB1 突变体中的 microRNA（miRNA）水平失调导致造血衰竭，原因是无法去除 PAPD5/7 添加的 3' 端腺苷化尾。
• USB1 突变体细胞种 miRNA 水平失调，特别是在造血过程中，导致关键 miRNA 分子的降解速度较正常情况下更快。

图片来源：图虫创意

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